Molekulare und klinische Onkologie

Einführung

Die trimodale Therapie, bestehend aus Induktionschemoradiotherapie (CRT) und anschließender Operation, ist eine mögliche Behandlungsoption für lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC). Zwei randomisierte Phase-III-Studien untersuchten den prognostischen Effekt einer Operation im Anschluss an eine Induktions-CRT bei Patienten mit mediastinalen Lymphknotenmetastasen (1,2). Obwohl diese Studien keinen Nutzen der zusätzlichen Operation in der Gesamtpopulation der Patienten nachweisen konnten, zeigte die Subgruppenanalyse der Intergruppenstudie 0139, dass die chirurgische Resektion nach der Induktions-CRT für diejenigen von Vorteil war, die sich keiner Pneumonektomie unterzogen, was stark auf die Bedeutung einer angemessenen Patientenauswahl hindeutet (2).Daher ist die Ermittlung von Faktoren für die Auswahl von Patienten, die von einer trimodalen Therapie profitieren könnten, von entscheidender Bedeutung für die Festlegung der optimalen Therapiestrategie.

Klinische Faktoren, die vor Beginn der Therapie geschätzt werden, sind potenzielle Prädiktoren für ein schlechtes Patientenergebnis. Unter diesen Faktoren wurde von mehreren Forschern berichtet, dass der Ursprung des Unterlappentumors mit einer ungünstigen Prognose bei chirurgisch behandelten Patienten verbunden ist (3-5). Kontroverse Ergebnisse, die bei Patienten mit NSCLC im Frühstadium gewonnen wurden, legen jedoch nahe, dass es keinen prognostischen Unterschied je nach Tumorlage gibt (6).

In dieser Studie untersuchten wir retrospektiv die prognostische Bedeutung der Tumorlage bei NSCLC-Patienten mit klinischer (c) N2/3-Erkrankung, die eine trimodale Therapie erhielten.

Patienten und Methoden

Patienten

Die Induktions-CRT wird seit 1998 in der Universitätsklinik Okayama bei lokal fortgeschrittenem NSCLC eingesetzt (7,8). Von den 102 NSCLC-Patienten, die sich zwischen Januar 1999 und November 2011 in unserer Einrichtung einer Induktions-CRT mit anschließender Operation unterzogen, wurden 76 Patienten mit cN2/3 im Stadium III in diese retrospektive Studie aufgenommen. Die Krankenakten der NSCLC-Patienten, die sich einer induktiven CRT mit anschließender Operation unterzogen hatten, wurden überprüft. Die Stadieneinteilung erfolgte nach dem TNM-Staging-System der International Association of the Study of Lung Cancer, 7. Das Krankheitsstadium wurde anhand von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, erweiterten Computertomografien (CT) des Brustkorbs und des Abdomens, erweiterten Magnetresonanztomografien (MRT) des Gehirns, Radionuklid-Knochenscans oder 18-Fluor-2-Desoxyglucose-Positronenemissionstomografien (CT) und Bronchoskopien bestimmt. Die regionalen mediastinalen Lymphknoten für jeden Lappen wurden wie folgt definiert: rechter Oberlappen (RUL) für obere Mediastinalknoten, rechter Mittellappen (RML) für obere Mediastinalknoten und subkarinale Knoten, rechter Unterlappen (RLL) für subkarinale und inferiore Mediastinalknoten, linker Oberlappen (LUL) für obere Mediastinalknoten und linker Unterlappen (LLL) für subkarinale und inferiore Mediastinalknoten.Metastasierende Lymphknoten, die sich über regionale Knoten hinaus erstrecken, wurden als „beyond regional“ definiert. Bei einem Teil der Patienten wurde eine zervikale Staging-Mediastinoskopie durchgeführt, um die bilateralen Knotenstationen zu beurteilen. 2und 4 und subkarpale Station 7.

Diese Studie wurde vom Institutional ReviewBoard/Ethikausschuss der Universität Okayama, Okayama, Japan, genehmigt.

Induktionstherapie, Operation und adjuvante Behandlung

Die Induktions-CRT wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt(7). Kurz gesagt, Docetaxel (40 mg/m2) wurde intravenös verabreicht, gefolgt von Cisplatin (40 mg/m2) vor der Strahlentherapie an Tag 1 und 8. Die Chemotherapie wurde im Abstand von 3 oder 4 Wochen wiederholt. Die Strahlentherapie wurde am ersten Tag der Chemotherapie mit einem 6-10-MV-Linearbeschleuniger eingeleitet. Es wurde eine Gesamtstrahlendosis von 40-60 Gy nach einem konventionellen Fraktionierungsprotokoll (2 Gy/Tag) geplant. Das ursprüngliche Volumen umfasste den Primärtumor mit einem Rand von 2 cm um die Masse, das ipsilaterale Hilum und die gesamte Breite des Mediastinums mit einem Rand von 1 cm um die radiologisch sichtbare Befallsregion, der sich nach unten bis 2 cm unterhalb der Carina oder 2 cm unterhalb der radiologisch identifizierten Tumormasse erstreckt. Nach der Induktions-CRT wurde das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung untersucht. Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortgeschritten war und/oder die sich in einem guten Allgemeinzustand befanden, wurden operiert.

Das chirurgische Verfahren wurde auf der Grundlage des Ausmaßes der Krankheit vor der Induktionstherapie festgelegt. Falls erforderlich, wurde eine Resektion mit Rekonstruktion der Brustwand oder der großen Gefäße durchgeführt. Der Bronchialstumpf wurde mit Perikardfettgewebe oder einem Interkostalmuskelstiel abgedeckt. Bei einer schrägen Resektion wurde das Omentum major zur Umhüllung der Anastomose verwendet. Obwohl die posterolaterale Thorakotomie der grundlegende Zugang war, wurde bei Patienten mit supraklavikulärer oder kontralateraler mediastinaler Lymphknotenmetastasierung oder wenn die Sicherung großer Gefäße, wie z. B. der Hauptlungenarterie, erforderlich war, um eine sichere Resektion zu gewährleisten, auch eine mediane Sternotomie oder ein Trap-Door-Zugang verwendet.Eine vollständige ipsilaterale superior mediastinale und subkarinale Lymphknotenresektion wurde routinemäßig durchgeführt. Bei Patienten mit primären Unterlappenläsionen wurden auch die Lymphknoten der Stationen 8 und 9 reseziert. Die postoperative Behandlung lag im Ermessen des behandelnden Arztes.

Einschätzung

Das radiologische Ansprechen wurde anhand der Kriterien der EasternCooperative Oncology Group (ECOG) mit bestimmten Modifikationen bewertet, wie bereits früher berichtet, und wurde als vollständiges Ansprechen (CR), teilweises Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD) und PD (7,10) eingestuft. Zu den anastomotischen Komplikationen gehörten bronchopleurale oder bronchovaskuläre Fisteln, Blutungen, Bronchialstenosen und Malazien. Im Rahmen der routinemäßigen Nachsorge wurden mindestens in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate und in den 3 bis 5 Jahren nach Abschluss der Trimodalitätstherapie alle 6 Monate eine abdominale CT und eine erweiterte MRT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt.

Statistische Analyse

Das Gesamtüberleben (OS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) wurden für das OS vom Zeitpunkt der Einleitung der Induktionstherapie bis zum Tod oder zur letzten Nachuntersuchung und für das DFS bis zum bestätigten Tod aus beliebiger Ursache oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit an einer lokal entfernten Stelle berechnet. Ein lokoregionales Rezidiv wurde definiert als ein Rezidiv im ipsilateralen Brustkorb oder im Mediastinum und ein Fernrezidiv als ein Rezidiv an einem anderen Ort.

Zum Vergleich der Unterschiede zwischen zwei Gruppen wurden der Wilcoxon-Rangsummentest und der exakte Test nach Fisher verwendet, sofern dies angemessen war. Eine univariate Analyse von OS und DFS wurde mit der Kaplan-Meier-Methode und dem Log-Rank-Test durchgeführt. Alle Daten wurden mit der JMP-Software, Version 9.0.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), analysiert. Die statistischen Tests waren zweiseitig undP<0,05 wurde als Hinweis auf statistisch signifikante Unterschiede definiert.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Zwischen Januar 1999 und November 2011 wurden insgesamt102 NSCLC-Patienten nach einer CRT am Okayama-Universitätskrankenhaus operiert. Patienten mit Pancoast-Tumoren oder cN0/1-Erkrankungen wurden ausgeschlossen. Infolgedessen wurden 76 Patienten mit cN2/3-Erkrankung in diese retrospektive Studie aufgenommen. Die Patientenmerkmale sind in Tabelle I zusammengefasst. Das mediane Alter der Patienten betrug 60 Jahre (Spanne 31-76 Jahre). Unter den 76 Patienten befanden sich 53 Männer und 23 Frauen, 43 mit Adenokarzinomen und 33 mit Nicht-Adenokarzinomen. Von den 76 Patienten hatten 44 ein Stadium IIIA und 32 ein Stadium IIIB. Die Primärtumore befanden sich im RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) und LLL (7 Patienten). 36 Patienten wiesen mediastinale Lymphknotenmetastasen auf, die durch Mediastinoskopie oder endobronchiale ultraschallgesteuerte transbronchiale Biopsie vor der Induktions-CRT pathologisch bestätigt wurden.

Trimodalitätstherapie

Von den 76 Patienten hatten 49 die geplante Induktions-CRT ohne Dosisreduktion der Chemo- oder Strahlentherapie abgeschlossen. Die Toxizitäten waren ähnlich wie die zuvor beschriebenen (7). Die mediane Strahlendosis betrug 46 Gy. Das radiologische Ansprechen war CR bei 1 Patienten (1,3 %), PR bei 35 (46,1 %) und SD bei 40 (52,6 %), während keine Fälle von PD berichtet wurden (Tabelle I).Bei 54 Patienten wurde eine Lobektomie durchgeführt, bei 10 eine Sleeve-Lobektomie, bei 7 eine Bilobektomie und bei 5 Patienten eine Pneumonektomie. Bei allen Patienten wurde eine vollständige Resektion durchgeführt, wobei ein negativer bronchialer Rand durch Schnellschnitt bestätigt wurde. Der postoperative Krankenhausaufenthalt betrug im Median 23 Tage. Schwere postoperative pulmonale Komplikationen, einschließlich Anastomosen-Komplikationen und Empyem, traten bei 4 Patienten auf. Es wurde keine behandlungsbedingte Sterblichkeit gemeldet.

Lobe-spezifisches Ansprechen auf die Behandlung und Überleben

Die Patientencharakteristika und das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit Nicht-Unterlappen- und Unterlappentumoren sind in Tabelle I dargestellt. Es bestand ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Metastasen jenseits regionaler Knoten zwischen Nicht-Unterlappentumoren und Unterlappentumoren. Unterlappentumoren waren mit einer höheren Inzidenz von Metastasen jenseits der regionalen Knoten verbunden als Nicht-Unterlappentumoren (61,1 vs. 20,7%; P=0,0016). Ein radiologisches Ansprechen (CR oder PR) wurde bei 27 (46,6 %) der Patienten mit Nicht-Unterlappentumoren und bei 9 (50,0 %) der Patienten mit Unterlappentumoren dokumentiert (P=0,72). Schwere postoperative Komplikationen, einschließlich Empyem und Anastomosenkomplikationen, traten bei 2 Patienten (3,4%) mit nicht-niederlappigen und 2 (1,1%) mit niederlappigen Tumoren auf (P=0,24). Eine adjuvante Behandlung wurde bei 25 Patienten (43,1 %) mit Nicht-Unterlappen- und 5 (27,8 %) mit Unterlappentumoren durchgeführt (P=0,28).

Zum Zeitpunkt der Datenanalyse im Juni 2013 lagen das 5-Jahres-OS und das DFS bei 69,4 bzw. 53,5 %. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 64 Monate. Um die prognostischen Faktoren vor und nach der Behandlung zu klären, analysierten wir die vor- und nachbehandlungsbezogenen prognostischen Faktoren getrennt. Als signifikanter Vorbehandlungsprognosefaktor für das OS erwiesen sich die Tumorlokalisation und das Vorhandensein von Metastasen jenseits regionaler Nodien. Die signifikanten prognostischen Faktoren für das DFS waren die Lage des Tumors, das cN-Stadium und das Vorhandensein von Metastasen außerhalb der regionalen Knoten (Tabelle II). Unter den behandlungsbezogenen Faktoren gab es keinen signifikanten prognostischen Faktor für das OS, während das radiologische Ansprechen der einzige signifikante prognostische Faktor für das DFS war.

Für die gesamte Patientengruppe waren Unterlappentumoren im Vergleich zu anderen Lokalisationen mit signifikant kürzerem OS und DFS assoziiert (OS, P=0,022; und DFS, P=0,0007; Abb. 1A und B). Das jeweilige 5-Jahres-OS und -DFS betrug 77,0 und 64,4 % für Nicht-Unterlappentumoren und 37,9 und 20,1 % für Unterlappentumoren. Bei 14 Patienten mit nicht-niederlappigen Tumoren trat die Krankheit als Fernmetastase und bei 5 Patienten mit nicht-niederlappigen Tumoren als lokoregionäres Rezidiv auf, bei 11 Patienten mit niederlappigen Tumoren als Fernmetastase und bei 2 Patienten als lokoregionäres Rezidiv (P=0,67).

Wenn die Analyse auf pathologisch nachgewiesene N2/3-Erkrankungen vor der Induktions-CRT (n=36) beschränkt wurde, hatten Patienten mit Unterlappentumoren tendenziell ein ungünstigeres OS (P=0,068) und DFS (P=0,0075) im Vergleich zu denen mit Nicht-Unterlappentumoren (Tabelle III). Das jeweilige 5-Jahres-OS und -DFS betrugen 80,4 und 66,0 % bei Patienten mit Nicht-Unterlappentumoren und 38,1 und 14,3 % bei denen mit Unterlappentumoren.

Diskussion

In dieser Studie haben wir gezeigt, dass Tumore aus dem Unterlappen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die mit einer Trimodalitätstherapie behandelt wurden, mit einer schlechten Prognose verbunden waren. Die Patientencharakteristika waren in den beiden Gruppen ähnlich, und es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung der Induktions-CRT zwischen Patienten mit Tumoren, die nicht aus dem Unterlappen stammten, und solchen mit einem Tumor aus dem Unterlappen.

Eine mögliche Erklärung für unsere Ergebnisse ist, dass NSCLC-Patienten mit Tumoren aus dem Unterlappen zum Zeitpunkt der Diagnose eine ausgedehntere Erkrankung hatten als erwartet. Rocha et al. (11) wiesen in ihrer prospektiven Kohortenstudie mit 109 NSCLC-Patienten nach, dass die Lage des Primärtumors im Unterlappen signifikant mit dem Upstaging nach einer Operation bei NSCLC im Frühstadium (Stadium I/II) verbunden war.Auch Kudo et al. (5) berichteten in ihrer retrospektiven Kohortenstudie mit 978 NSCLC-Patienten, dass die OS-Raten bei Patienten mit LLL-Tumoren und solchen mit Nicht-LLL-Tumoren unabhängig vom Stadium ähnlich waren, obwohl die 5-Jahres-OS-Raten bei LLL-Tumoren im Vergleich zu nicht-linksseitigen Lowertumoren bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen deutlich schlechter waren. In der Tat zeigten unsere Ergebnisse, dass Unterlappen-Tumoren mit einer signifikant höheren Inzidenz von Metastasen jenseits der regionalen Knoten verbunden waren, verglichen mit nicht-unteren Lappen-Tumoren. Darüber hinaus wurde berichtet, dass LLL-Tumoren anatomisch dazu neigen, im Vergleich zu RLL-Tumoren leichter in die kontralateralen Mediastinalknoten über subkarinale Knoten zu metastasieren (12).In Anbetracht dieser Beobachtungen trägt die höhere Rate an Lymphknotenmetastasen bei Unterlappentumoren möglicherweise zu der ungünstigeren Prognose bei Patienten mit solchen Tumoren in der Patientenpopulation mit demselben Stadium auf der Grundlage der radiologischen Bewertung bei. Es gab keinen signifikanten Unterschied in OS und DFS zwischen Tumoren, die aus dem rechten oder linken Unterlappen stammen. Unsere Ergebnisse und die früherer Studien deuten darauf hin, dass die Tumorlokalisation ein prognostischer Faktor sein kann und als Stratifizierungsfaktor in das Design randomisierter Studien, wie der Intergruppenstudie 0139, einbezogen werden sollte. Eine unausgewogene Verteilung der Tumorlokalisation in jedem Arm kann das Ergebnis der Behandlung in randomisierten Studien erheblich beeinflussen.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Auswirkungen der Induktions-CRT zwischen Nicht-Unterlappen- und Unterlappentumoren, obwohl letztere mit einer schlechteren pathologischen CR-Rate verbunden waren (Unterlappen- vs. Nicht-Unterlappentumoren, 22,2 vs. 31,0%). Unterlappentumore können im Allgemeinen stärker von Atembewegungen während der Strahlentherapie betroffen sein als Nicht-Unterlappentumore, und die Bestrahlungsfelder können bei Unterlappentumoren breiter sein als bei Nicht-Unterlappentumoren (13). Obwohl der genaue Grund dafür nicht bekannt ist, könnte der Unterschied in der Atembewegung während der Bestrahlung für die schlechte Prognose von Patienten mit Unterlappentumoren verantwortlich sein.

Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören ihr retrospektiver Charakter und der geringe Stichprobenumfang, was darauf hindeutet, dass eine signifikante Selektionsverzerrung vorhanden sein könnte. Darüber hinaus wurde das N2/3-Stadium vor der Induktions-CRT nicht pathologisch bestätigt, und einige Fälle wurden als fortgeschrittenes Stadium überbewertet. Daher haben wir eine Analyse durchgeführt, die sich auf die 36 Fälle mit pathologisch nachgewiesener N2/3-Erkrankung beschränkt. Es zeigte sich eine Tendenz zu einem schlechteren Überleben bei Patienten mit Tumoren in den Unterlappen im Vergleich zu Patienten mit Tumoren in den Nicht-Unterlappen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Tumoren in den Unterlappen der Lunge einen schlechten Prognosefaktor bei NSCLC-Patienten mit N2/3-Erkrankung darstellen, die eine trimodale Therapie erhalten. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass bei der Konzeption randomisierter Studien für lokal fortgeschrittenen NSCLC mit mediastinaler Metastasierung, insbesondere wenn eine trimodale Therapie in das Protokoll aufgenommen wird, die Tumorlokalisation als Stratifizierungsfaktor berücksichtigt werden sollte.

Acknowledgements

Katsuyuki Hotta hat Honorare von ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan und Pfizer erhalten. Katsuyuki Kiura hat Honorare von AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis und Taiho Pharmaceutical erhalten.

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