VORSICHTSMASSNAHMEN
Metronidazol Vaginalgel bietet minimale Serumspitzenwerte und systemische Exposition (AUCs) von Metronidazol im Vergleich zur oralen Metronidazol-Dosierung von 500 mg. Obwohl diese geringere Exposition mit geringerer Wahrscheinlichkeit zu den bei oralem Metronidazol üblichen Reaktionen führt, kann die Möglichkeit dieser und anderer Reaktionen derzeit nicht ausgeschlossen werden. Daten aus gut kontrollierten Studien, in denen oral verabreichtes Metronidazol direkt mit vaginal verabreichtem Metronidazol verglichen wurde, liegen nicht vor.
Allgemeines:
Patienten mit schweren Lebererkrankungen verstoffwechseln Metronidazol langsam. Dies führt zu einer Akkumulation von Metronidazol und seinen Metaboliten im Plasma. Dementsprechend sollte Metronidazol-Vaginalgel bei solchen Patientinnen mit Vorsicht verabreicht werden.
Bekannte oder zuvor nicht erkannte vaginale Candidosen können während der Therapie mit Metronidazol-Vaginalgel stärkere Symptome zeigen. Etwa 6-10 % der mit Metronidazol Vaginalgel behandelten Patientinnen entwickelten während oder unmittelbar nach der Therapie eine symptomatische Candida-Vaginitis.
Eine Disulfiram-ähnliche Reaktion auf Alkohol wurde mit oralem Metronidazol berichtet, daher kann die Möglichkeit einer solchen Reaktion während der Therapie mit Metronidazol Vaginalgel nicht ausgeschlossen werden.
Metronidazol Vaginalgel enthält Bestandteile, die Brennen und Reizungen der Augen verursachen können. Bei versehentlichem Kontakt mit dem Auge ist dieses mit reichlich kühlem Leitungswasser zu spülen.
Informationen für die Patientin:
Die Patientin sollte darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Metronidazol Vaginalgel keinen Alkohol zu trinken. Obwohl die Blutspiegel von Metronidazol Vaginalgel deutlich niedriger sind als bei der üblichen Dosierung von oralem Metronidazol, kann eine mögliche Wechselwirkung mit Alkohol nicht ausgeschlossen werden.
Die Patientin sollte angewiesen werden, während der Behandlung mit diesem Produkt keinen vaginalen Geschlechtsverkehr zu haben.
Arzneimittelwechselwirkungen:
Orales Metronidazol kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulanzien verstärken, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führt. Diese mögliche Arzneimittelinteraktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn Metronidazol-Vaginalgel für Patienten verschrieben wird, die diese Art von gerinnungshemmender Therapie erhalten.
Bei Patienten, die mit relativ hohen Lithiumdosen stabilisiert wurden, wurde eine kurzfristige orale Metronidazoltherapie mit einer Erhöhung der Serum-Lithiumspiegel und in einigen wenigen Fällen mit Anzeichen einer Lithiumtoxizität in Verbindung gebracht.
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin mit oralem Metronidazol kann die Halbwertszeit verlängern und die Plasmaclearance von Metronidazol verringern.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests:
Metronidazol kann bestimmte Arten von Bestimmungen serumchemischer Werte beeinträchtigen, wie z. B. Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT, SGPT), Laktatdehydrogenase (LDH), Triglyceride und Glukose-Hexokinase. Es können Werte von Null beobachtet werden. Bei allen Assays, bei denen über Interferenzen berichtet wurde, handelt es sich um eine enzymatische Kopplung des Assays an die Oxidation-Reduktion von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotiden (NAD + NADH). Die Interferenz ist auf die Ähnlichkeit der Absorptionsspitzen von NADH (340 nm) und Metronidazol (322 nm) bei pH 7 zurückzuführen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit:
Metronidazol hat in einer Reihe von Studien, die eine chronische orale Verabreichung an Mäuse und Ratten beinhalteten, Hinweise auf eine karzinogene Aktivität gezeigt. Bei der Maus war die Förderung der Lungentumorentstehung eine herausragende Wirkung. Dies wurde in allen sechs berichteten Studien an dieser Tierart beobachtet, einschließlich einer Studie, in der die Tiere nach einem intermittierenden Zeitplan verabreicht wurden (Verabreichung nur jede vierte Woche). Bei sehr hohen Dosen (etwa 500 mg/kg/Tag) kam es bei männlichen Tieren zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Auftretens bösartiger Lebertumore. Außerdem deuten die veröffentlichten Ergebnisse einer der Mäusestudien auf einen Anstieg des Auftretens bösartiger Lymphome sowie von Lungenneoplasmen im Zusammenhang mit der lebenslangen Fütterung mit dem Arzneimittel hin. Alle diese Auswirkungen sind statistisch signifikant. Mehrere Studien zur oralen Langzeitverabreichung an Ratten wurden abgeschlossen. Bei weiblichen Ratten, denen Metronidazol verabreicht wurde, wurde ein statistisch signifikanter Anstieg des Auftretens verschiedener Neoplasmen, insbesondere von Brust- und Lebertumoren, im Vergleich zu den gleichzeitigen weiblichen Kontrollgruppen festgestellt. Zwei lebenslange Tumorigenitätsstudien an Hamstern wurden durchgeführt und als negativ bewertet.
Diese Studien wurden nicht mit 0,75 % Metronidazol-Vaginalgel durchgeführt, was zu deutlich niedrigeren systemischen Blutspiegeln führen würde als bei oralen Formulierungen.
Obwohl Metronidazol in einer Reihe von In-vitro-Testsystemen mutagene Aktivität gezeigt hat, haben Studien an Säugetieren (in vivo) kein Potenzial für genetische Schäden gezeigt.
Fertilitätsstudien wurden an Mäusen bis zum Sechsfachen der empfohlenen oralen Dosis für den Menschen (basierend auf mg/m2) durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit ergeben.
Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen:
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Metronidazol Vaginalgel bei schwangeren Patientinnen. Metronidazol überwindet die Plazentaschranke und gelangt rasch in den fetalen Kreislauf. Bei der oralen Verabreichung von Metronidazol an trächtige Mäuse in der sechsfachen empfohlenen Humandosis (basierend auf mg/m2) wurde keine Fetotoxizität oder Teratogenität beobachtet; in einer einzigen kleinen Studie, in der das Arzneimittel intraperitoneal verabreicht wurde, wurden jedoch einige intrauterine Todesfälle beobachtet. Der Zusammenhang zwischen diesen Befunden und dem Arzneimittel ist nicht bekannt.
Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf die Reaktion beim Menschen schließen lassen und Metronidazol bei Nagetieren krebserregend ist, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.
Stillende Mütter:
Spezifische Studien über die Metronidazolkonzentration in der Muttermilch nach intravaginal verabreichtem Metronidazol wurden nicht durchgeführt. Allerdings wird Metronidazol in der menschlichen Milch in ähnlichen Konzentrationen ausgeschieden wie im Plasma nach oraler Verabreichung von Metronidazol.
Aufgrund des für Metronidazol in Studien an Mäusen und Ratten nachgewiesenen Tumorigenitätspotenzials sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Anwendung bei Kindern:
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.