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5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus.

Valaciclovir wird beim Menschen schnell und fast vollständig in Aciclovir umgewandelt, wahrscheinlich durch das Enzym Valaciclovir-Hydrolase. Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor von Herpesviren mit einer In-vitro-Aktivität gegen Herpes-simplex-Viren (HSV) Typ I und Typ II (IC50 0,1-3,0 mikromolar), Varizella-Zoster-Virus (VZV) (IC50 1,6-5,1 mikromolar) und humanes Cytomegalovirus (HCMV) (IC50 10 bis > 200 mikromolar). Aciclovir hemmt die DNA-Synthese des Herpesvirus, sobald es zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert wurde. Die erste Stufe der Phosphorylierung erfordert die Aktivität eines virusspezifischen Enzyms, der Thymidinkinase in HSV- und VZV-infizierten Zellen oder der Proteinkinase in HCMV-infizierten Zellen. Diese Voraussetzung für die Aktivierung von Aciclovir durch ein virusspezifisches Enzym erklärt weitgehend seine einzigartige Selektivität. Der Phosphorylierungsprozess wird durch zelluläre Kinasen abgeschlossen (Umwandlung von Mono- in Triphosphat). Aciclovir-Triphosphat hemmt kompetitiv die Virus-DNA-Polymerase, und der Einbau dieses Nukleosidanalogons führt zu einem obligaten Kettenabbruch, der die Virus-DNA-Synthese stoppt und somit die Virusreplikation blockiert.

Pharmakodynamische Wirkungen.

Pharmakodynamik/Resistenzentwicklung.

Die Resistenz gegen Aciclovir ist normalerweise auf einen Thymidinkinase-Mangelphänotyp zurückzuführen. In Tiermodellen scheint die virale Fitness und Pathogenität dieses Phänotyps reduziert zu sein. In seltenen Fällen wurde eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Aciclovir als Ergebnis subtiler Veränderungen entweder in der Thymidinkinase oder der DNA-Polymerase des Virus beschrieben. Die Virulenz dieser Varianten in Tiermodellen ähnelt der des Wildtyp-Virus.
Die Resistenz von HSV und VZV gegenüber Aciclovir beruht auf denselben Mechanismen. Während die meisten der bisher aus immungeschwächten Patienten isolierten aciclovir-resistenten Mutanten TK-defiziente Mutanten sind, wurden auch andere Mutanten isoliert, die das virale TK-Gen (TK partial und TK verändert) und die DNA-Polymerase betreffen. TK-negative Mutanten können bei immungeschwächten Patienten schwere Erkrankungen verursachen. Die Möglichkeit einer viralen Resistenz gegen Valaciclovir (und damit auch gegen Aciclovir) sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die während der Therapie ein schlechtes klinisches Ansprechen zeigen.

Herpes-Zoster-Infektionen.

Zwei Dosen Valaciclovir wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie bei immunkompetenten Patienten im Alter von 50 Jahren und darüber mit Herpes Zoster (n = 1141) mit Aciclovir verglichen. Alle Patienten wurden innerhalb von 72 Stunden nach Auftreten des Ausschlags behandelt. Valaciclovir 1 g dreimal täglich über sieben Tage führte im Vergleich zu Aciclovir zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Dauer der Zoster-assoziierten Schmerzen (die sich aus der Summe der akuten Schmerzen und der postherpetischen Neuralgie zusammensetzen) und der Dauer der postherpetischen Neuralgie. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den drei Behandlungen in Bezug auf das Abklingen des Hautausschlags. Siehe Tabelle 9.

Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Dauer der Zoster-assoziierten Schmerzen, wenn die Behandlung innerhalb von 48 Stunden oder 72 Stunden begonnen wurde. Bei Patienten, die innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten des Ausschlags behandelt wurden, wurden schnellere Heilungsraten festgestellt, gemessen an der Dauer der Bildung neuer Läsionen und der Zeit bis zur Krustenbildung oder Abheilung von 50 % oder mehr der Läsionen. Ein größerer Nutzen wird also erzielt, wenn das Medikament innerhalb von 48 Stunden eingesetzt wird. Siehe Abbildung 1.
In einer zweiten, placebokontrollierten Studie bei Patienten unter 50 Jahren (n = 399) beschränkte sich der Nachweis der Wirksamkeit auf eine geringfügige Verkürzung der mittleren Zeit bis zum Aufhören der Bildung neuer Läsionen. Für andere Folgen des Herpes zoster wurden in dieser Altersgruppe keine signifikanten Wirkungen nachgewiesen. Dennoch können die gelegentlich auftretenden jüngeren Patienten mit schwerem Herpes zoster von einer Therapie mit Valaciclovir profitieren. Bei jüngeren Patienten verläuft Herpes zoster in der Regel milder.
Bei ophthalmischem Zoster hat sich gezeigt, dass orales Aciclovir die Häufigkeit von Stroma-Keratitis und sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad der anterioren Uveitis verringert, nicht jedoch andere okuläre Komplikationen oder akute Schmerzen. Die empfohlene Dosis von Valaciclovir erzeugt höhere Plasmakonzentrationen von Aciclovir als die, die mit diesen positiven Wirkungen in Verbindung gebracht werden.

Fieberbläschen (Herpes labialis).

Zwei doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien wurden an 1 856 gesunden, immunkompetenten Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre alt) mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Fieberbläschen durchgeführt. Die Patienten leiteten die Therapie bei den ersten Symptomen und vor dem Auftreten von Anzeichen eines Lippenherpes selbst ein. Die Mehrheit der Patienten leitete die Behandlung innerhalb von zwei Stunden nach Auftreten der Symptome ein.
Die beiden Studien untersuchten die klinische Dauer der Episode und die Verhinderung/Blockierung der Entwicklung von Lippenherpesläsionen als diametral entgegengesetzte primäre und sekundäre Endpunkte.
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt: 2 g Valaciclovir zweimal täglich für einen Tag oder 2 g Valaciclovir zweimal täglich für einen Tag, gefolgt von 1 g zweimal täglich an Tag 2, oder Placebo an beiden Tagen.
Eine integrierte Analyse beider Studien zeigte eine statistisch signifikante Verhinderung/Blockierung des Auftretens von Läsionen bei 44 % der Patienten, die eine eintägige Therapie erhielten, verglichen mit 37 %, die Placebo erhielten. Die mittlere Dauer der Fieberbläschen zeigte in der integrierten Analyse eine signifikante Verkürzung der Dauer um etwa einen Tag im Vergleich zu Placebo. In der ITT-Population betrug die mittlere Dauer der Episoden 6,2 Tage in der Placebogruppe und 5,2 Tage in der Gruppe mit eintägiger Behandlung, was einen Behandlungsunterschied von -1,0 Tagen (CI -1,4, -0,6) ergab.

Die Ergebnisse der Einzelstudie zeigten, dass die mittlere Dauer der Fieberbläschen-Episoden bei den behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo etwa einen Tag kürzer war. Für die ITT-Population betrug die mittlere Dauer der Episoden bei der Prüfung als primärer Endpunkt 6,1 Tage in der Placebogruppe und 5,0 Tage in der Ein-Tages-Gruppe, was einen Behandlungsunterschied von -1,1 Tagen ergibt (KI -1,6, -0,6). Bei der Prüfung als sekundärer Endpunkt für die ITT-Population betrug die mittlere Dauer der Episoden 6,3 Tage in der Placebogruppe und 5,3 Tage in der Ein-Tages-Gruppe, was einen Behandlungsunterschied von -1,0 Tagen (KI -1,5, -0,5) ergibt.
Das Auftreten von Läsionen wurde bei 43-44 % der Patienten unter eintägiger Valaciclovir-Therapie verhindert, verglichen mit 35-38 % der Patienten unter Placebo. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen Probanden, die Valaciclovir oder Placebo erhielten, hinsichtlich der Verhinderung des Fortschreitens von Lippenherpesläsionen über das papulöse Stadium hinaus beobachtet, wenn dies als primärer oder sekundärer Endpunkt getestet wurde.
Es gibt keine Daten über die Wirksamkeit einer Behandlung, die nach der Entwicklung klinischer Anzeichen eines Lippenherpes, d. h. Papel, Bläschen oder Geschwür, eingeleitet wird. Die zweitägige Behandlung bot keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der eintägigen Behandlung.
Die Daten beruhen auf der Behandlung einer einzigen Herpes-labialis-Episode.

Akutbehandlung von Erst- und Wiederinfektionen mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV).

Vier große multizentrische, randomisierte Doppelblindstudien wurden bei Erwachsenen mit Herpes-simplex-Infektionen durchgeführt. Diese Studien umfassten insgesamt 3569 behandelte Patienten, von denen 1941 Valaciclovir erhielten.

Erstmalige Herpes-simplex-Infektionen der Genitalien.

In einer Studie wurde Valaciclovir (1000 mg zweimal täglich) mit Aciclovir (200 mg fünfmal täglich) verglichen, das zehn Tage lang bei immunkompetenten Patienten mit erstmaligem (primärem oder erstem) Genitalherpes verabreicht wurde. Die Patienten meldeten sich innerhalb von 72 Stunden nach den ersten Anzeichen oder Symptomen von Herpes genitalis zur Behandlung in der Klinik an.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten zehn Tage lang Valaciclovir (n = 323) oder Zovirax (n = 320). Die mediane Zeit bis zur Abheilung der Läsionen betrug in jeder Behandlungsgruppe neun Tage. Die mediane Zeit bis zur Beendigung der Virusausscheidung betrug in jeder Behandlungsgruppe drei Tage. Die mediane Zeit bis zum Aufhören der Schmerzen betrug in jeder Behandlungsgruppe fünf Tage.

Rezidivierende Herpes-simplex-Infektionen im Genitalbereich.

An den anderen drei Studien nahmen immunkompetente Patienten mit einer Vorgeschichte von rezidivierenden Herpes-Infektionen im Genitalbereich teil. In diesen Studien wurde Valaciclovir (1000 mg und/oder 500 mg zweimal täglich) mit Aciclovir (200 mg fünfmal täglich) und/oder Placebo verglichen, das fünf Tage lang verabreicht wurde. Die Patienten begannen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach den ersten Anzeichen oder Symptomen einer rezidivierenden Genitalherpes-Episode.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte in jeder Studie waren: Abheilungszeit der Läsionen und Schmerzen/Beschwerden; Anteil der Patienten, bei denen Läsionen verhindert wurden (abgebrochene Läsionen); virale Ausscheidung.
In einer Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten fünf Tage lang entweder Valaciclovir 500 mg bid (n = 360) oder Placebo (n = 259).

Dauer der Läsionen.

Die mediane Zeit bis zur Abheilung der Läsionen betrug vier Tage in der Gruppe, die Valaciclovir 500 mg erhielt, gegenüber sechs Tagen in der Placebogruppe.

Beendigung der viralen Ausscheidung.

Die mediane Zeit bis zur Beendigung der Virusausscheidung bei Patienten mit mindestens einer positiven Kultur (42 % der gesamten Studienpopulation) betrug zwei Tage in der Gruppe, die Valaciclovir 500 mg erhielt, gegenüber vier Tagen in der Placebogruppe.

Schmerzfreiheit.

Die mediane Zeit bis zur Beendigung der Schmerzen betrug drei Tage in der Gruppe, die Valaciclovir 500 mg erhielt, gegenüber vier Tagen in der Placebogruppe. Die Ergebnisse, die die Wirksamkeit untermauern, wurden in den beiden anderen Studien wiederholt.

Verhinderung der Entwicklung von Läsionen (Abbruch von Episoden).

Die gepoolte Analyse der drei Studien zeigte auch, dass die Anwendung von Valaciclovir bei Patienten, die die Behandlung im Prodromalstadium selbst einleiteten, die Chancen, die Entwicklung von Läsionen zu verhindern (Abbruch von Episoden), im Vergleich zu Placebo um 31 % bis 44 % erhöhte.

Vorbeugung wiederkehrender genitaler Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen.

Drei große, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Valaciclovir zur Vorbeugung wiederkehrender genitaler HSV-Infektionen zu untersuchen. Zwei Studien untersuchten die Krankheit bei immunkompetenten Personen, während die dritte eine immungeschwächte (HIV-infizierte) Population untersuchte.

Immunkompetente Patienten.

Die beiden bei immunkompetenten Patienten durchgeführten Studien umfassten insgesamt 1861 Patienten, von denen 1366 bis zu 52 Wochen lang Valaciclovir erhielten. Als primärer Endpunkt wurde in beiden Studien das erste klinische Wiederauftreten der HSV-Infektion definiert, und ein weiterer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten frei von einem Wiederauftreten waren. In der Studie BQRT/95/0026 wurde die einmal tägliche Gabe von 500 mg Valaciclovir mit Placebo bei Patienten mit mindestens acht Rezidiven pro Jahr verglichen. Ein klinisches Wiederauftreten wurde definiert als Läsionen, die das Papel-/Bläschenstadium erreichten, und Valaciclovir verzögerte oder verhinderte 85 % der Wiederauftreten im Vergleich zu Placebo.

Bei der Studie BQRT/96/0001 handelte es sich um eine Doppelblindstudie, in der verschiedene Valaciclovir-Dosen und Aciclovir mit Placebo verglichen wurden. Ein klinisches Wiederauftreten wurde als Läsionen im Makula/Papula-Stadium definiert. Da eine HSV-Infektion in früheren Studien zum Herpes genitalis als starker prognostischer Faktor identifiziert worden war, wurden Subgruppenanalysen nach der Rezidivgeschichte durchgeführt. Die Ergebnisse der proportionalen Hazard-Analysen (Hazard Ratio und 95 % CI) für den Vergleich der aktiven Behandlung mit Placebo innerhalb jeder Untergruppe sind in Tabelle 10 dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen, dass 250 mg zweimal täglich die beste klinische Wirksamkeit zur Unterdrückung von Genitalherpes-Rezidiven in dieser Patientengruppe bot. Die gleiche tägliche Gesamtdosis, die als einmalige Tagesdosis verabreicht wurde (d. h. 500 mg einmal täglich), war jedoch ebenfalls sehr wirksam, wie die Studie BQRT/95/0026 bestätigte.
Obwohl 1000 mg täglich in der ersten Studie wirksamer waren als 500 mg einmal täglich, rechtfertigte der geringe Unterschied zwischen den beiden nicht die langfristige Verabreichung der doppelten Tagesdosis. Die Hazard Ratio beim Vergleich von Valaciclovir 1000 mg einmal täglich und 500 mg einmal täglich deutete auf einen Anstieg der Wirksamkeit von nur etwa 12 % hin (Hazard Ratio 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).

Immunschwache Patienten.

Eine dritte Studie untersuchte insgesamt 1062 immungeschwächte Patienten (HIV-infiziert, CD4+-Zahlen von ≥ 100/mm3 bei Studienbeginn), von denen 713 Valaciclovir (1000 mg einmal täglich, 500 mg zweimal täglich, 48 Wochen) erhielten, verglichen mit 349 Patienten, die Aciclovir (400 mg zweimal täglich, 48 Wochen) erhielten. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten HSV-Rezidiv (Auftreten von Makeln/Papeln). Die Studie zeigte, dass Valaciclovir 500 mg zweimal täglich bei der Prävention oder Verzögerung von HSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten ebenso wirksam ist wie Aciclovir. Valaciclovir 500 mg zweimal täglich war signifikant wirksamer als Valaciclovir 1000 mg einmal täglich.

Verringerung der Übertragung von Herpes-simplex-Viren im Genitalbereich.

Die Studie HS2AB3009 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Valaciclovir 500 mg einmal täglich über einen Zeitraum von acht Monaten zur Vorbeugung der HSV-2-Übertragung bei heterosexuellen monogamen Paaren untersucht wurde. 1484 Paare erhielten eine Behandlung, wobei 741 Quellpartner ein Placebo und 743 Quellpartner Valaciclovir erhielten. Die Ausgangspartner mussten seropositiv für HSV-2 sein und eine Vorgeschichte von rezidivierendem Genitalherpes mit weniger als zehn Rezidiven pro Jahr haben. Die empfänglichen Partner durften nicht seropositiv für HSV-2 sein, konnten aber seropositiv für HSV-1 sein. Die Paare wurden ermutigt, Safer Sex zu praktizieren (einschließlich der Verwendung von Kondomen). Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Paare, bei denen beim empfänglichen Partner ein klinischer Nachweis für eine erste Episode von Herpes genitalis HSV-2 vorlag. Die Ergebnisse dieser Studie ergaben, dass der Anteil der Paare mit klinischen Symptomen von Genitalherpes beim empfänglichen Partner in der Placebo-Gruppe höher war als in der Valaciclovir-Gruppe (2,2 % bzw. 0,5 %). Das Risiko der Übertragung von symptomatischem Genitalherpes wurde in der Valaciclovir-Gruppe um 75 % (95 % CI 26 %, 92 %, p = 0,011) reduziert, ein Unterschied, der sowohl klinisch als auch statistisch signifikant ist.

Die Ergebnisse der Analyse der Zeit bis zum Auftreten von Ereignissen bestätigen die Ergebnisse des primären Endpunkts, wobei die Zeit bis zum Auftreten klinischer Symptome in der Valaciclovir-Gruppe signifikant länger war als in der Placebo-Gruppe (p = 0.
Der Anteil der Paare mit einem Gesamterwerb* einer genitalen HSV-2-Infektion beim empfänglichen Partner betrug 3,6 % (27/741) in der Placebo-Gruppe und 1,9 % (14/743) in der Valaciclovir-Gruppe (p = 0,054, ungefähres relatives Risiko (95 % CI): 0,52 (0,27, 0,97). Diese Analysen zeigen, dass das Risiko, sich mit HSV-2 zu infizieren, in der Valaciclovir-Gruppe um 48 % geringer war als in der Placebo-Gruppe. Dieser Unterschied näherte sich der statistischen Signifikanz für den Gesamterwerb.
(*Gesamterwerb: bei denen der empfängliche Partner eine HSV-2-Infektion mit Herpes genitalis erworben hat, die entweder nur durch eine HSV-2-Serokonversion oder durch eine Serokonversion und/oder den Nachweis des Virus durch Kultur oder PCR und unabhängig vom Vorhandensein klinischer Symptome dokumentiert ist).
Das Ergebnis der Analyse der Zeit bis zum Gesamterwerb von HSV-2 (Hazard Ratio: 0,52; 95% CI: 0.Das Ergebnis der Analyse der Zeit bis zum Gesamterwerb von HSV-2 (Hazard Ratio: 0,52; 95% CI: 0,27, 0,99), die explizit die unterschiedliche Dauer der Nachbeobachtung berücksichtigt, ist statistisch signifikant (p = 0,039).
Der Anteil der Paare mit einer HSV-2-Serokonversion beim empfänglichen Partner betrug 3,2% (24/741) in der Placebo-Gruppe und 1,6% (12/743) in der Valaciclovir-Gruppe (p = 0,060, ungefähres relatives Risiko (95% CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Der Anteil der Paare mit asymptomatischer Serokonversion beim empfänglichen Partner betrug 1,5 % (11/741) in der Placebo-Gruppe und 1,3 % (10/743) in der Valaciclovir-Gruppe (p = 0,996), ungefähres relatives Risiko (95 % KI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir war wirksam bei der Verringerung des Risikos eines genitalen HSV-2-Rezidivs bei den Ausgangspartnern (der Anteil der Ausgangspartner mit einem genitalen HSV-2-Rezidiv betrug: Placebo: 573/724, 79 %; Valaciclovir: 288/715, 40 %), wobei die Zeit bis zum ersten Rezidiv in der Valaciclovir-Gruppe signifikant länger war als in der Placebo-Gruppe (p < 0.001; Hazard Ratio 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).
Die Inzidenz des primären Endpunkts war bei den weiblichen anfälligen Partnern höher als bei den männlichen anfälligen Partnern. Der Anteil der weiblichen empfänglichen Partner, bei denen klinische Anzeichen einer genitalen HSV-2-Erstinfektion festgestellt wurden, betrug 4,1 % (10/244) in der Placebo-Gruppe und 0,8 % (2/244) in der Valaciclovir-Gruppe. Der Anteil der männlichen empfänglichen Partner, bei denen klinische Anzeichen einer genitalen HSV-2-Erstinfektion festgestellt wurden, betrug 1,2 % (6/497) in der Placebogruppe und 0,4 % (2/499) in der Valaciclovir-Gruppe.

Das Sicherheitsprofil von Valaciclovir war in dieser Studie ähnlich dem von Placebo und dem, das zuvor für dieses Dosierungsschema in einer ähnlichen Population gezeigt wurde.

Prophylaxe von Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen und -Erkrankungen nach Organtransplantation.

Drei randomisierte klinische Doppelblindstudien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Valaciclovir bei der Prophylaxe von CMV-Infektionen und -Erkrankungen nach Nieren- oder Herztransplantation zu untersuchen. Diese Studien umfassten insgesamt 643 Patienten, von denen 320 Valaciclovir, 13 Aciclovir und 310 Placebo erhielten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in den Nierentransplantationsstudien war die Entwicklung einer CMV-Erkrankung und der primäre Endpunkt in der Herztransplantationsstudie war die Entwicklung einer CMV-Antigenämie. Zu den sekundären Endpunkten der Studien gehörten CMV-Erkrankung (Herztransplantationsstudie), CMV-Infektion, verringerte akute Transplantatabstoßung, weniger opportunistische bakterielle oder Pilzinfektionen und verringerte Herpesviruserkrankungen (HSV, VZV).

Nierentransplantationsstudien.

An den beiden Nierentransplantationsstudien nahmen insgesamt 616 Nierentransplantatempfänger teil, von denen 306 viermal täglich eine Dosis von 2 g Valaciclovir (angepasst an die Kreatinin-Clearance für die Nierenfunktion) und 310 90 Tage lang ein Placebo erhielten. Die Patienten wurden nach dem CMV-Serostatus von Spender und Empfänger stratifiziert (seropositive Empfänger gegenüber seronegativen Empfängern eines Transplantats von einem seropositiven Spender). Die Patienten begannen mit dem Studienmedikament innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation und setzten die Behandlung 90 Tage lang fort (Behandlungszeitraum), wobei sie nach Anpassung an die Nierenfunktion eine durchschnittliche Tagesdosis von 4,7 g (Probanden) und 5,3 g (Probanden) Valaciclovir erhielten. Die Patienten wurden sechs Monate lang nach der Transplantation (Studienzeitraum) auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit hin untersucht.
Bei nierentransplantierten Empfängern war Valaciclovir bei der Verhinderung oder Verzögerung einer CMV-Erkrankung während des sechsmonatigen Studienzeitraums signifikant besser als Placebo, und zwar um 78 % bzw. 82 % in den beiden Strata. Siehe Abbildung 2.
Valaciclovir war auch signifikant besser als Placebo bei der Verhinderung oder Verzögerung der Entwicklung von Virämie, Virurie und klinischer HSV-Erkrankung während des Studienzeitraums. Kein Valaciclovir-Empfänger entwickelte eine VZV-Erkrankung, während dies bei 2 % und 4 % der Placebo-Patienten der Fall war, und zwar in den Strata R+ und D+R-. Darüber hinaus zeigte sich bei D+R- Patienten, dass Valaciclovir akute Transplantatabstoßungen (bioptisch nachgewiesene und klinische akute Abstoßung um 57 % bzw. 45 %) und opportunistische Infektionen (48 %, vor allem bakterielle und Pilzinfektionen) signifikant reduzierte. Bei den Raten der chronischen Transplantatabstoßung gab es keine signifikanten Unterschiede. Die Allotransplantatfunktion und das Überleben, einschließlich des Anteils der Patienten mit einem funktionstüchtigen Transplantat bei der letzten Untersuchung, waren in den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Verabreichung von Valaciclovir war mit signifikant weniger Krankenhauseinweisungen und einem geringeren Einsatz von Ganciclovir und Aciclovir zur Behandlung von CMV-Erkrankungen bzw. anderen Herpesvirusinfektionen verbunden.

Herztransplantationsstudie.

An der dritten Studie nahmen 27 Herztransplantationsempfänger teil. In dieser Studie wurde Valaciclovir (n = 14, 2 g viermal täglich, angepasst entsprechend der Kreatinin-Clearance für die Nierenfunktion) mit Aciclovir (n = 13, 200 mg viermal täglich) verglichen. Die Behandlung wurde innerhalb von drei Tagen nach der Transplantation eingeleitet und 90 Tage lang fortgesetzt. Die Patienten wurden bis zum Ende des sechsten Monats nachbeobachtet.
Während des 90-tägigen Behandlungszeitraums entwickelten 29 % der Patienten unter Valaciclovir eine CMV-Antigenämie (primärer Endpunkt), verglichen mit 92 % der Patienten, die Aciclovir erhielten. Der zeitliche Unterschied bis zum Auftreten einer CMV-Antigenämie war statistisch signifikant: Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer CMV-Antigenämie betrug 19 bzw. 119 Tage zugunsten von Valaciclovir (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Am Ende des Studienzeitraums (drei Monate nach dem Behandlungszeitraum) war der Anteil der Patienten mit CMV-Antigenämie in beiden Behandlungsarmen ähnlich.
Während des 90-tägigen Behandlungszeitraums wurde ein deutlicher, aber statistisch nicht signifikanter Rückgang der Raten von CMV-Infektionen (Valaciclovir 43%, Aciclovir 92%), symptomatischen CMV-Infektionen (Valaciclovir 0%, Aciclovir 38%), CMV-Erkrankungen (Valaciclovir 0%, Aciclovir 23%) und HSV-Erkrankungen (Valaciclovir 29%, Aciclovir 54%) beobachtet. Auch die Inzidenz anderer Infektionen (Bakterien, Pilze, Nicht-Herpesviren) war in der Valaciclovir-Gruppe während des gesamten Studienzeitraums geringer (Valaciclovir 36 %, Aciclovir 62 %). Bei den Transplantatabstoßungs- und Überlebensraten gab es am Ende der Studie (drei Monate nach dem Behandlungszeitraum) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Valaciclovir- und Aciclovir-Patienten. Siehe Tabelle 11.

Knochenmarktransplantationsstudien.

Zwei weitere klinische Studien wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Valaciclovir bei der Prophylaxe von CMV-Infektionen bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten zu bewerten. Die Daten über unerwünschte Ereignisse aus diesen Studien stimmen mit dem derzeitigen Sicherheitsprofil von Valaciclovir überein.