Zusammenfassung und Einleitung
Abstract
Ziel: Bewertung der langfristigen Sicherheit von Rituximab in unserer Kohorte von 173 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab behandelt und länger als 1 Jahr nachbeobachtet wurden.
Materialien & Methoden: Retrospektive Studie über unerwünschte Ereignisse, einschließlich Infusionsreaktionen, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, maligne Erkrankungen und Entwicklung von Autoimmunerkrankungen.
Ergebnisse: Die Sicherheitsanalyse basiert auf einer Beobachtungszeit von 768,4 Patientenjahren. Vier Patienten hatten eine Episode einer früh einsetzenden Neutropenie; neun Patienten hatten eine spät einsetzende Neutropenie, von denen allerdings nur zwei schwerwiegend waren; bei 27 % der Patienten in der Kohorte traten Atemwegsinfektionen auf; 25 % hatten niedrige IgM-Bestimmungen; und 24 % hatten niedrige IgG-Bestimmungen.
Schlussfolgerung: Die langfristige Nachbeobachtung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab behandelt wurden, hat ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile wie in klinischen Studien gezeigt. Die Inzidenz von Hypogammaglobulinämie nahm nach mehreren Zyklen zu und könnte zu wiederholten Infektionen beitragen und ein limitierender Faktor für künftige Behandlungszyklen sein, obwohl die meisten Patienten trotz niedriger Immunglobulinspiegel stabil blieben.
Einführung
Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische Autoimmunerkrankung mit artikulärer und extraartikulärer Beteiligung. Die Rolle der B-Zellen in der Pathogenese der Krankheit, insbesondere die mögliche Rolle als Antigen-präsentierende Zellen und als Vorläufer der Autoantikörper-produzierenden Zellen (Plasmazellen), hat in den letzten Jahren durch den Erfolg der B-Zell-Depletionstherapie wieder an Bedeutung gewonnen.
Rituximab (RTX) ist ein chimärer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der 1997 für CD20+ B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome zugelassen wurde. Bei der RA wurde er erstmals 1998 in einer offenen Studie mit fünf Patienten eingesetzt. Die erste randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie, die seine Wirksamkeit und Sicherheit bestätigte, wurde 2004 veröffentlicht. Nachfolgende klinische Studien (REFLEX und DANCER) wurden 2006 veröffentlicht und bestätigten beide die zuvor gezeigten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile.
Das CD20-Antigen wird von allen Zellen der B-Zell-Linie exprimiert, mit Ausnahme der frühen Vorläufer (Stammzellen und Pro-B-Zellen) und der terminal differenzierten Plasmazellen. Es wird angenommen, dass RTX die B-Zellen hauptsächlich durch antikörperabhängige zell- und komplementvermittelte Zytotoxizität abbaut. Die direkte Bindung führt in vitro auch zur Apoptose, aber es ist nicht bekannt, wie wichtig die Apoptose in vivo ist, insbesondere bei der Verarmung normaler B-Zellen. Eine Behandlung mit RTX in Standarddosis führt zu einer starken Depletion von B-Zellen. Der Grad der Depletion im peripheren Blut und in der Synovialis variiert jedoch von Person zu Person, und es ist wahrscheinlich, dass dies auch für die Depletion in anderen Geweben gilt. RTX hat eine verlängerte Halbwertszeit, und bei vielen Patienten kann freies RTX noch drei Monate nach einer Behandlung im Serum nachgewiesen werden. Die Wiederbesiedlung des peripheren Blutes beginnt in der Regel 6-9 Monate nach der Behandlung, aber die Geschwindigkeit der Erholung der B-Zellzahlen ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Bei einigen Patienten ist die Zahl der B-Zellen zum Zeitpunkt der ersten Entdeckung der Wiederbesiedlung normal, während bei anderen die Zahl der B-Zellen mehrere Monate oder sogar Jahre lang unter dem Normalbereich bleiben kann. Die Repopulation nach der Depletion mit RTX rekapituliert bis zu einem gewissen Grad die Ontogenese der B-Zellen, ähnlich wie nach einer Knochenmarktransplantation. Die Wiederbesiedlung erfolgt zunächst hauptsächlich mit naiven B-Zellen, von denen viele einen unreifen Phänotyp aufweisen, und die Erholung der Gedächtnis-Untergruppen verzögert sich. Die Zeit bis zur Wiederbesiedlung nach der Behandlung hängt wahrscheinlich von der Clearance des Medikaments und der individuellen Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks ab. Obwohl die Immunglobulinspiegel nach einer Behandlung mit RTX in der Regel im normalen Bereich bleiben, können wiederholte Behandlungen (wie sie für eine nachhaltige Krankheitskontrolle erforderlich sind) zu einer Hypogammaglobulinämie führen. Dies betrifft am häufigsten IgM und seltener IgG. IgA ist in der Regel nicht betroffen.
Veröffentlichte Berichte aus randomisierten klinischen Studien enthalten in der Regel nur Sicherheitsergebnisse für die ersten 6-12 Monate nach Behandlungsbeginn. Obwohl ein Zyklus der RTX-Behandlung zu einer anhaltenden Kontrolle der RA-Symptome für mehrere Monate oder sogar einige Jahre führen kann, treten die Symptome schließlich wieder auf, und es besteht die Notwendigkeit, die Behandlung zu wiederholen oder zu ändern. Das Streben nach einer optimalen Kontrolle der Krankheitsaktivität hat dazu geführt, dass die RTX-Behandlung nach verschiedenen Schemata wiederholt wird, die eine Behandlung nach Zielgruppen vorsehen, wobei die Behandlung in Abständen von sechs Monaten wiederholt wird, wenn die Krankheit noch aktiv ist oder bei den ersten Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Verschlechterung der Krankheitsaktivität. RTX ist keine Antizytokin-Behandlung wie die meisten anderen Biologika, die zur Behandlung der RA eingesetzt werden, und es gibt Hinweise darauf, dass es das Immunsystem längerfristig beeinflussen kann. Daher müssen RA-Patienten, die mit wiederholten RTX-Kursen behandelt wurden, sowie RA-Patienten, die RTX abgesetzt und auf andere Behandlungen umgestellt wurden, über einen längeren Zeitraum nachbeobachtet werden, um das langfristige Sicherheitsprofil von RTX weiter zu bewerten.
Frühere Ergebnisse der Kohortenbeobachtungsstudie des University College London (London, UK) mit RA-Patienten, die mit RTX behandelt wurden, wurden 2007 veröffentlicht. Daraus ging hervor, dass schwerwiegende Ereignisse im Laufe der Zeit nicht zunahmen. Die neuesten Informationen aus randomisierten, internationalen klinischen Studien und deren offenen Verlängerungsphasen enthalten Daten über Langzeiterfahrungen, die zu dem Schluss kommen, dass die Therapie gut verträglich ist und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Laufe der Zeit und bei wiederholten Behandlungen stabil bleiben. Es sind jedoch weitere Daten aus dem wirklichen Leben (auf der Grundlage von Registern und Kohortenbeobachtungsstudien) erforderlich, um weitere Langzeitdaten zu erhalten, insbesondere über die Anwendung bei Patienten mit Begleiterkrankungen oder Krankheitsmerkmalen, die zum Ausschluss aus randomisierten internationalen klinischen Studien führen würden. Im folgenden Artikel wird über unsere Langzeiterfahrungen mit RTX berichtet, einschließlich Nachbeobachtungsdaten für mehr als 10 Jahre und einer Übersicht über die verfügbare Literatur zur langfristigen Sicherheit von RTX bei der Behandlung von RA.