Kolonkarzinom im Stadium II

Einleitung

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart in der westlichen Welt, mit geschätzten 142.570 Fällen, die 2010 in den USA diagnostiziert wurden (SEER-Datenbank: http://seer.cancer.gov). Weltweit werden jedes Jahr etwa 1,23 Millionen neue Fälle diagnostiziert, und im Jahr 2008 starben 608.000 Menschen an Darmkrebs (1). Insgesamt befindet sich ein Viertel der neu auftretenden Fälle im Stadium II, d. h. der Tumor hat die Muskularis durchbrochen (T3) und kann in benachbarte Organe eindringen (T4), hat sich aber nicht auf ableitende Lymphknoten oder entfernte Stellen ausgebreitet (Tabelle 1). Dieser Anteil variiert jedoch je nach Tumorlokalisation, denn fast ein Drittel der Kolonkarzinome befindet sich im Stadium II, verglichen mit etwas mehr als einem Fünftel der Rektumkarzinome (SEER-Datenbank: http://seer.cancer.gov). Darmkrebs im Stadium II ist sowohl klinisch als auch biologisch eine heterogene Erkrankung. So kann das Risiko eines Rückfalls nach der Resektion einer mikrosatelliteninstabilen T3-Läsion weniger als 10 % betragen, während ein Patient, der wegen eines Mismatch-Repair-fähigen T4-Tumors operiert wird, ein Rezidivrisiko von mehr als 50 % haben kann. Die Überrepräsentation der Mikrosatelliteninstabilität bei Tumoren im Stadium II im Vergleich zum CRC insgesamt verdeutlicht auch die Variabilität der CRC-Biologie in den verschiedenen Krankheitsstadien. Angesichts dieser Heterogenität überrascht es nicht, dass der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Darmkrebs im Stadium II je nach den klassischen histopathologischen und molekularen Tumormerkmalen sehr unterschiedlich ausfällt.

Tabelle 1 Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms
Vollständige Tabelle

In dieser Übersichtsarbeit präsentieren wir eine aktualisierte Zusammenfassung der Diagnose und Stadieneinteilung, der pathologischen Analyse und der therapeutischen Behandlung von Darmkrebs im Stadium II. Wir beschränken uns dabei auf Kolontumore (etwa zwei Drittel der Gesamtzahl), da sich die Behandlung von Rektumkarzinomen wesentlich unterscheidet und an anderer Stelle in dieser Ausgabe behandelt wird. Neben einem Überblick über Kolonkarzinome im Stadium II konzentrieren wir uns insbesondere auf die sich entwickelnde Rolle von Biomarkern bei der Vorhersage des Rückfallrisikos und bei der Entscheidungsfindung zur adjuvanten Therapie.

Diagnose und Stadieneinteilung von CRC

In Ermangelung eines Screenings wird CRC in der Regel nach Symptomen des Primärtumors oder von Metastasen diagnostiziert. Populationsanalysen haben gezeigt, dass etwa ein Viertel aller Darmkrebsfälle in einer nicht gescreenten Bevölkerung im Stadium II auftreten. Interessanterweise war dies in mehreren Screening-Studien (1-3) nicht der Fall, obwohl man annehmen könnte, dass die Einführung des Screenings zu einem Anstieg des Anteils von Tumoren im Stadium II führen würde. Die Veränderung des Stadiums nach Einführung des Tests auf okkultes Blut im Stuhl zeigte sich hauptsächlich in einer Zunahme des Stadiums I und einer Verringerung der Erkrankung im Stadium IV. Folglich wird die breite Einführung des Screenings möglicherweise nicht zu einer wesentlichen Änderung der Häufigkeit von Darmkrebs im Stadium II führen.

Während die chirurgische Resektion der meisten Kolontumore im Stadium II durch offene oder laparoskopische Chirurgie einfach ist, ist die Behandlung von T4-Krebsen, die in benachbarte Strukturen eindringen, eine größere Herausforderung. Die Rolle der Bildgebung bei der Vorhersage der Resektabilität hat sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt, und in unserer Abteilung wird der Einsatz einer präoperativen Chemotherapie erwogen, um die Operation bei Patienten mit fortgeschrittenen T4-Läsionen zu erleichtern.

Nach der Resektion ist eine genaue pathologische Beurteilung unerlässlich, um die Diagnose einer Erkrankung im Stadium II zu bestätigen, wobei die Untersuchung von mindestens 12 Lymphknoten in den Konsensus-Leitlinien empfohlen wird (4), obwohl es Hinweise darauf gibt, dass sich die Prognose einer Erkrankung im Stadium II mit der Anzahl der untersuchten Knoten verbessert – was darauf hindeutet, dass ein Teil der Patienten mit okkulten nodalen Metastasen durch eine suboptimale pathologische Beurteilung unterschätzt wird (5-8). Das Ausmaß der Tumorinvasion ist ebenfalls entscheidend für die weitere Behandlung, ebenso wie das Vorhandensein oder Fehlen einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (siehe unten). Andere pathologische Merkmale, von denen allgemein angenommen wird, dass sie prognostisch wichtig sind, die aber in einigen Fällen nicht bestätigt wurden, sind die Gefäßinvasion des Tumors und der Tumorgrad. Obwohl sie in der täglichen Praxis oft als selbstverständlich angesehen werden, ist die Rolle des Pathologen bei der Bestimmung dieser Faktoren von entscheidender Bedeutung für die spätere Behandlung des Patienten.

Biologie des Kolonkarzinoms im Stadium II

Obwohl es Gemeinsamkeiten mit anderen Stadien des Kolonkarzinoms gibt, gibt es auch bemerkenswerte Unterschiede zwischen Kolonkarzinom im Stadium II und anderen Krankheitsstadien. Der bekannteste ist die hohe Häufigkeit von MSI bei Dickdarmkrebs im Stadium II, die bei 15 % der Fälle insgesamt und bei etwa 25 % der rechtsseitigen Tumoren auftritt, während die Häufigkeit bei Dickdarmkrebs im Stadium III bei 14 und bei metastasierten Erkrankungen bei 4 % liegt (9). Mismatch-Repair-Proteine sind für die Überwachung des neu synthetisierten DNA-Strangs nach der Replikation erforderlich, wo sie dazu dienen, fehlerhafte Basen, kleine Insertionen und Deletionen zu erkennen, die von DNA-Polymerasen eingebaut werden (10). Keimbahnmutationen der Mismatch-Reparatur-Gene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 verursachen das Lynch-Syndrom (auch bekannt als hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom – HNPCC), das mit früh auftretendem Dickdarm- und Gebärmutterschleimhautkrebs sowie mit Tumoren der Eierstöcke, des Magens, des Dünndarms, der Bauchspeicheldrüse und anderer Stellen einhergeht (11,12). Eine defekte Mismatch-Reparaturfunktion bei sporadischem Kolonkarzinom ist in der Regel auf eine Mutation von MSH6, MSH2 oder eine epigenetische Silencing-Funktion von MLH1 durch Methylierung des Promotors zurückzuführen (12). Sowohl bei erblichen als auch bei sporadischen Tumoren führt eine gestörte Mismatch-Reparaturfunktion zu einem Versagen der Reparatur von Defekten, die durch das Abrutschen von DNA-Polymerasen an Mikrosatelliten – kurzen Tandem-DNA-Wiederholungen – und Punktmutationen verursacht werden, was zu einem charakteristischen molekularen Phänotyp der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Mutationen der Tumorsuppressoren TGFβR2, IGF2R, BAX und PTEN sowie des Onkogens BRAF führt (12-15). MSI-hochgradige Tumore befinden sich häufig proximal der Milzflexur, sind schlecht differenziert und weisen ein ausgeprägtes lymphozytäres Infiltrat auf (12). Die Bestätigung der Mikrosatelliteninstabilität des Tumors kann entweder mittels PCR – durch den Nachweis der Instabilität von mindestens 2 der 5 untersuchten Mikrosatellitenmarker – oder durch Immunhistochemie (IHC) für die Mismatch-Repair-Proteine erfolgen, da eine fehlende Färbung eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit dem MSI-High-Status zeigt (16,17). Die Untersuchung auf MSI bei Kolonkarzinom im Stadium II und insbesondere bei T3-Tumoren ist ratsam, da sie wichtige prognostische und therapeutische Auswirkungen hat, wie weiter unten erörtert wird.

Adjuvante Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Stadium II

Obwohl die Vorteile einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (FU) nach Resektion einer Erkrankung im Stadium III seit über zwei Jahrzehnten bekannt sind, blieb die Rolle der postoperativen Chemotherapie bei einer Erkrankung im Stadium II bis zur Veröffentlichung der QUASAR-Studie unklar. In dieser Studie wurden 3 239 Patienten nach Resektion eines kolorektalen Karzinoms, von denen 90 % im Stadium II erkrankt waren, nach dem Zufallsprinzip einer adjuvanten Chemotherapie mit FU und Folinsäure (n=1 622) oder einer Beobachtung (n=1 617) unterzogen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren war die Rezidivrate in der Chemotherapiegruppe um 20 % niedriger als in der Beobachtungsgruppe, was einer absoluten Verringerung des Rezidivrisikos um 3,6 % entspricht (P=0,04) (18). Dieser eindeutige Nachweis des Nutzens einer adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Stadium II wird durch andere Analysen gestützt (19-22) und bedeutet, dass eine informierte Diskussion über die Risiken und den Nutzen der Behandlung bei fitten Patienten nach der Operation unerlässlich ist. Die MOSAIC-Studie hat gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin zu FU das rezidivfreie Überleben nach einer Operation bei einer Erkrankung im Stadium III verbessert, allerdings auf Kosten einer höheren Toxizität (23). Spätere Daten aus dieser Studie deuten jedoch darauf hin, dass die Kombinationstherapie bei Erkrankungen im Stadium III zwar zu einem Überlebensvorteil nach 6 Jahren führte, bei Krebserkrankungen im Stadium II jedoch keinen Vorteil bot (24). Folglich kann Oxaliplatin nicht routinemäßig als adjuvante Therapie bei Kolonkarzinom im Stadium II empfohlen werden.

Biomarker bei Kolonkarzinom im Stadium II

In Anbetracht des bescheidenen Gesamtnutzens der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Stadium II wurde versucht, ihre Anwendung auf Patienten mit Hochrisikoerkrankung zu beschränken, unter der Prämisse, dass diese Patienten am ehesten von der Therapie profitieren. Die Kriterien für die Identifizierung „schlechter Prognosefaktoren“ – T4-Primärkarzinom, hoher Grad, lymphatische Invasion usw. – wurden im Allgemeinen durch retrospektive Subgruppenanalysen ermittelt, und obwohl die prognostische Bedeutung des T4-Primärkarzinoms allgemein anerkannt ist (25), wurden die meisten anderen Faktoren nicht prospektiv validiert. Angesichts der Qualität der zugrundeliegenden Daten ist es in der Tat verwunderlich, dass einige dieser Merkmale in der klinischen Praxis Einzug gehalten haben und in die Behandlungsrichtlinien für Stadium II aufgenommen wurden. Jüngste hochwertige Daten aus der molekularen Analyse großer prospektiver klinischer Studien haben jedoch eindeutig die prognostische Bedeutung der Mikrosatelliteninstabilität des Tumors gezeigt und nahegelegt, dass die Analyse von Tumor-Genexpressionsprofilen in einigen Fällen von Dickdarmkrebs bei der Behandlungsentscheidung helfen kann.

Prognostische Bedeutung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI)

Obwohl die prognostische Bedeutung der MSI früher unklar war, haben Daten aus mehreren großen randomisierten klinischen Studien (RCTs) (9,26-30) und eine Metaanalyse (31) eindeutig bewiesen, dass das Vorhandensein von MSI im Tumor mit einem günstigen Ergebnis verbunden ist. Die Meta-Analyse von 7.642 Patienten, von denen 1.277 MSI-Tumore aufwiesen, ergab eine Hazard Ratio für den Tod von 0,65 (95% CI, 0,59 bis 0,71) für Patienten mit MSI-Tumoren im Vergleich zu denen mit mikrosatellitenstabiler (MSS) Erkrankung (31). Selbst wenn man die Vermutung außer Acht lässt, dass MSI den mangelnden Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie vorhersagen kann (31), haben Patienten mit T3-Primär- und Tumor-MSI ein ausreichend geringes Rezidivrisiko, so dass der Nutzen einer postoperativen Chemotherapie minimal ist und diesen Patienten eine Behandlung erspart werden kann. Interessanterweise ist die Kombination aus T4-Primärkarzinom und MSI selten – etwa 2 % der Fälle von Dickdarmkrebs im Stadium II – und scheint eine ähnliche Prognose zu haben wie die Erkrankung mit T3-Primärkarzinom und MSS, obwohl diese Schätzung mit großer Unsicherheit behaftet ist. Daher sollte bei Patienten dieser Gruppe eine adjuvante Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Die Mechanismen, die dem günstigen Ausgang von Krebserkrankungen mit hohem MSI-Gehalt zugrunde liegen, sind derzeit noch unklar, könnten aber auf eine Anti-Tumor-Immunreaktion (32) oder eine verringerte Lebensfähigkeit in Verbindung mit einer Hypermutation in den Tumoren zurückzuführen sein (33). Die Daten über den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie für die Mehrheit der Patienten (85 %) mit MSS-Tumoren sind nicht ausreichend, um den geschätzten Nutzen aus der QUASAR-Studie zu ändern (18). Ein vorgeschlagener Behandlungsalgorithmus, der das Tumorstadium und den Mismatch-Reparatur-Status berücksichtigt, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 Vorgeschlagener Algorithmus für die Behandlung von Dickdarmkrebs im Stadium II. Der Algorithmus berücksichtigt konventionelle und molekulare prognostische Merkmale, um die Behandlung zu steuern. Patienten mit einem T4-Primärtumor haben ein hohes Rückfallrisiko und sollten für eine adjuvante Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Patienten mit T3-Primärkarzinom und Mikrosatelliteninstabilität (MSI) haben eine ausgezeichnete Prognose und können von einer Behandlung verschont werden. Patienten mit mikrosatellitenstabilen T3-Primärtumoren sind Kandidaten für den Rezidiv-Score, mit dem sich das Rezidivrisiko und der wahrscheinliche Nutzen einer Chemotherapie vorhersagen lassen

Prognostische Gensignaturen

Um den Nutzen konventioneller klinisch-pathologischer Merkmale für die Prognose bei Dickdarmkrebs im Stadium II zu verbessern, wurde eine transatlantische Zusammenarbeit zwischen den QUASAR- und NSABP-Studiengruppen, der Cleveland Clinic und Genomic Health gegründet. Im Rahmen dieser Zusammenarbeit sollte untersucht werden, ob die RNA-Expressionswerte von Tumoren die herkömmlichen Parameter für die Klassifizierung des Rückfallrisikos verbessern könnten. Die Entwicklungsstudie umfasste 1 851 Patienten, die für die klinischen NSABP-Studien C-01/C-02/C-04/C-06 rekrutiert wurden, sowie eine Kohorte unbehandelter Patienten aus der Cleveland-Klinik (34). Die RNA wurde aus formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Tumorblöcken extrahiert und die Genexpression mittels RT-PCR quantifiziert. Die multivariate Analyse der Korrelation der Expression von 761 Kandidatengenen mit dem rezidivfreien Überleben (RFS), dem krankheitsfreien Überleben (DFS) und dem Gesamtüberleben (OS), bereinigt um Stadium, Grad, Anzahl der untersuchten Lymphknoten und MSI-Status, ergab 18 informative Gene (7 prognostische Gene, 6 Gene, die einen FU-Nutzen vorhersagen, und 5 interne Referenzgene zur Normalisierung), die zur Erstellung separater prognostischer Rezidiv-Score- und prädiktiver Behandlungs-Score-Signaturen verwendet wurden. Der Nutzen dieser Genexpressions-Scores wurde dann bei 1 436 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,6 Jahren aus der QUASAR-Studie untersucht (35). In der univariaten Analyse sagte der Rezidiv-Score das Rezidivrisiko (Hazard Ratio/25 Einheiten =1,58; 95% CI, 1,15 bis 2,15; P=0,004), das DFS (P=0,01) und das OS (P=0,04) voraus. Das Rezidivrisiko nahm mit steigendem Rezidiv-Score zu, mit 3-Jahres-Rezidiven von 12, 18 und 22 % in den vordefinierten Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Rezidivrisiko (Abbildung 2). In multivariaten Analysen behielt der Rezidiv-Score auch nach Adjustierung für das Primärtumorstadium, die Anzahl der untersuchten Lymphknoten, den MSI-Status, den Tumorgrad und die lymphovaskuläre Invasion des Tumors seine prognostische Bedeutung (P=0,008). Der Behandlungsscore konnte jedoch den Nutzen einer Chemotherapie nicht vorhersagen (P=0,19) (35). Der kontinuierliche Rezidiv-Score ist also in der Lage, die Bewertung des Rezidivrisikos zu verbessern, und könnte für die Mehrheit (76 %) der Fälle von Dickdarmkrebs im Stadium II mit T3-MSS-Tumoren von besonderem Nutzen sein, wie in Abbildung 2 dargestellt. In dieser Gruppe kann der Rezidiv-Score verwendet werden, um diejenigen mit sehr geringem Rezidivrisiko, für die der absolute Nutzen einer Chemotherapie zu gering ist, um deren Einsatz zu empfehlen, von denjenigen mit höherem Risiko zu trennen, für die ein 25-30%iges Rezidivrisiko mit einem größeren absoluten Nutzen einer adjuvanten Behandlung verbunden ist – vielleicht 5-6 Prozentpunkte. In der Gruppe mit mittlerem Risiko kann eine fundiertere Diskussion zwischen Patientin und Arzt über den wahrscheinlichen Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie geführt werden, als dies derzeit möglich ist. Der Rezidiv-Score hat den Vorteil, dass er konventionelles pathologisches Material verwendet, im Gegensatz zu Alternativen, die gefrorenes Gewebe erfordern, das in der täglichen klinischen Praxis nicht routinemäßig entnommen wird. Es ist zu hoffen, dass in Zukunft ein verbesserter Vorhersagescore für den Nutzen einer Chemotherapie zusätzliche Informationen liefern wird, die als Richtschnur für Behandlungsentscheidungen bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II dienen können.

Abbildung 2 Rezidivrisiko für Kolonkarzinom im Stadium II in der QUASAR-Studie nach Tumorstadium und Rezidiv-Score. Rezidiv-Score, T-Stadium und Tumor-MSI sind unabhängige Prädiktoren für das Rezidivrisiko. Fälle von T4-Krebs mit hohem MSI-Gehalt waren selten (2 % aller Patienten) und wiesen ein geschätztes Rezidivrisiko auf, das in etwa dem von T3-MSS-Tumoren entsprach (mit großen Konfidenzintervallen); sie sind in dieser Abbildung nicht enthalten

Schlussfolgerungen

Ungefähr ein Viertel der Patienten mit kolorektalem Karzinom ist im Stadium II erkrankt, und innerhalb dieser Gruppe gibt es erhebliche Unterschiede bei den klinisch-pathologischen Merkmalen, der Molekularbiologie und den Ergebnissen der einzelnen Fälle. Die Prognose variiert von den ausgezeichneten Ergebnissen bei MSI T3 Primärtumoren bis zu einem Rezidivrisiko von >50% bei MSS T4 Primärtumoren mit Darmverschluss. Wie wir in dieser Übersichtsarbeit hervorgehoben haben, kann daher kein einheitlicher Ansatz empfohlen werden, und die Behandlungsentscheidungen müssen individuell getroffen werden, wobei zumindest das Tumorstadium und der MSI-Status berücksichtigt werden müssen. In einem Teil der Fälle kann der Rezidiv-Score weitere Informationen über das Rückfallrisiko liefern als die konventionellen klinisch-pathologischen Merkmale allein und bei der Entscheidungsfindung helfen. Laufende Studien sollten die Rolle zusätzlicher molekularer Marker bei der Beurteilung der Prognose und der Wahrscheinlichkeit des Nutzens einer Chemotherapie klären.

Acknowledgements

Disclosure: Dr. Rachel Midgley erhält Forschungsmittel von Genomic Health für ein Projekt, in dem nach einer potenziellen Genexpressionssignatur als Marker für die therapeutische Wirksamkeit gesucht wird. Sie ist dankbar für die Unterstützung durch DH und HEFCE (UK) in Form eines persönlichen Stipendiums und durch den Oxford Biomedical Research Council (BMRC). Dr. Church dankt für die Unterstützung durch den Oxford BMRC. Professor David Kerr hat zuvor Forschungsmittel von Genomic Health für ein Projekt zur Validierung einer Genexpressionssignatur für die Prognose von Darmkrebs erhalten.

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