Voltaren

WARNINGS

Cardiovascular Thrombotic Events

COX-2 選択的および非選択的NSAIDsの最大3年間の臨床試験では、心筋梗塞、致命的な脳卒中を含む重大な心血管血栓イベントのリスクが増加することが示されました。 入手可能なデータに基づくと、CV血栓イベントのリスクがすべてのNSAIDsで同程度であるかどうかは不明です。 NSAIDsの使用によって生じるベースラインからの重篤な血栓性イベントの相対的な増加は、既知のCV疾患またはCV疾患の危険因子を持つ人と持たない人で同様であると思われます。 しかし、既知のCV疾患または危険因子を持つ患者は、ベースライン時の割合が高いため、過剰な重篤なCV血栓性イベントの絶対発生率が高くなりました。 いくつかの観察研究では、この重篤な血栓性イベントのリスク増加は、治療開始後数週間という早い時期に始まっていることがわかりました。

NSAIDを投与された患者さんにおける有害事象の潜在的リスクを最小化するために、有効な最小量を最短期間使用することです。 医師と患者は、治療期間全体を通じて、たとえ過去にCV症状がなかったとしても、そのようなイベントの発生に注意を払う必要があります。

アスピリンの同時使用がNSAID使用による重篤な血栓性イベントのリスク上昇を軽減するという一貫したエビデンスはない。 アスピリンとジクロフェナクなどのNSAIDの同時使用は、重篤な胃腸（GI）イベントのリスクを高めます（警告；胃腸出血、潰瘍、および穿孔を参照）。

冠動脈バイパス術（CABG）後の状況

CABG術後最初の10～14日間の疼痛に対するCOX-2選択的NSAIDの2つの大規模対照臨床試験では、心筋梗塞および脳卒中の発生率が上昇することがわかりました。 NSAIDsはCABGの設定において禁忌です（禁忌の項参照）。

MI後の患者

デンマーク国立登録で行われた観察研究では、MI後にNSAIDsで治療した患者は、治療開始1週間から再梗塞、CV関連死亡、全死因死のリスクが高いことが実証されています。 この同じコホートにおいて、MI後の最初の1年間の死亡率は、NSAID投与患者では100人年当たり20人であったのに対し、NSAID非投与患者では100人年当たり12人であった。 死亡の絶対率はMI後1年目以降にいくらか減少しましたが、NSAID使用者の死亡の相対リスクの増加は、少なくともその後の4年間のフォローアップ期間にわたって持続しました。

最近のMI患者におけるボルタレンの使用は、有益性が血栓イベントの再発のリスクを上回ると予想される場合を除いて避けてください。 ジクロフェナクを含むNSAIDsは、食道、胃、小腸、大腸の炎症、出血、潰瘍、穿孔などの重篤な胃腸障害（GI）を引き起こし、致命的となる可能性があります。 これらの重篤な有害事象は、NSAIDsによる治療を受けた患者さんにおいて、警告症状の有無にかかわらず、いつでも発生する可能性があります。 NSAIDs治療で上部消化管に関する重篤な有害事象を発症した患者さんのうち、症状が出るのは5人に1人です。 NSAIDsによる上部消化管潰瘍、大出血、穿孔は、3〜6ヶ月間治療した患者の約1％、1年間治療した患者の約2％〜4％に発生しています。 しかし、短期間の治療でもリスクがないわけではありません。

Risk Factors For GI Bleeding, Ulceration, And Perforation

NSAIDsを使用している消化性潰瘍疾患やGI出血歴のある患者は、これらのリスク要因がない患者と比較してGI出血の発生リスクが10倍以上高くなりました。 NSAIDsによる治療を受けた患者さんにおけるGI出血のリスクを高めるその他の要因としては、NSAIDs治療の長期化、経口コルチコステロイド、アスピリン、抗凝固剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）の併用、喫煙、アルコール使用、高齢、全身状態の悪化などがあります。 市販後報告された致命的な消化器系イベントのほとんどは、高齢者や衰弱した患者さんで発生しています。 さらに、進行性の肝疾患および/または凝固障害を有する患者は、消化管出血のリスクが高くなります。

NSAID 治療患者の消化管リスクを最小限に抑えるための戦略：

• できるだけ短い期間、最も有効量の少ないものを使用する。
• 一度に複数のNSAIDの投与を避ける
• 出血のリスク増加を上回る利益が期待できない限り、リスクの高い患者への使用は避ける
• 。
• 重篤な消化器系有害事象が疑われる場合は、速やかに評価と治療を開始し、重篤な消化器系有害事象が除外されるまでボルタレンを中止してください。
• 心臓予防のために低用量アスピリンを併用する場合、消化管出血の徴候がないか患者をより注意深くモニターすること（「薬物相互作用」の項を参照）。

  ジクロフェナクナトリウムを2～6ヶ月間経口投与した患者3700人を対象とした大規模な非盲検対照試験において、患者はまず8週間後にモニターされ、1200人は24週間後に再びモニターされました。 ALTおよび/またはASTの有意な上昇は、約4％の患者で発生し、3,700人の患者のうち約1％で顕著な上昇（ULNの8倍を超える）が見られました。 この非盲検試験では、他のNSAIDsと比較して、ジクロフェナック投与患者において、境界値（ULNの3倍未満）、中程度（ULNの3～8倍）、顕著（ULNの8倍以上）のALTまたはASTの上昇の発生率が高いことが観察されています。 トランスアミナーゼの上昇は、関節リウマチ患者よりも変形性関節症患者でより頻繁に見られました。

  トランスアミナーゼにおけるほとんどすべての有意な上昇は、患者が症状を呈する前に検出されました。 市販後の報告では、薬物による肝毒性の症例は治療の最初の1カ月、場合によっては最初の2カ月に報告されていますが、ジクロフェナックによる治療中のいつでも起こり得ます。 市販後調査において、肝壊死、黄疸、黄疸を伴うまたは伴わない劇症肝炎、肝不全などの重篤な肝反応の症例が報告されています。 これらの報告例の中には、死亡または肝移植に至ったものもあります。

  ヨーロッパのレトロスペクティブな集団ベースのケースコントロール研究において、ジクロフェナックに関連する薬物性肝障害の10例で、ジクロフェナックの非使用と比較して現在の使用は、肝障害の調整オッズ比4倍と統計的に有意であると報告されています。 この特定の研究では、ジクロフェナックに関連した肝障害の全体の10例に基づいて、調整オッズ比は、女性の性別、150mg以上の用量、90日以上の使用期間でさらに増加した。

  医師は、ジクロフェナックで長期治療中の患者において、重度の肝毒性が識別できる症状の前触れがなく発症することがあるので、ベースライン時および定期的にトランスアミナーゼを測定すべきです。 初回およびその後のトランスアミナーゼ測定の最適な時期は不明である。 臨床試験のデータおよび市販後の経験に基づき、ジクロフェナックによる治療開始後4～8週間以内にトランスアミナーゼを測定する必要があります。 しかし、重篤な肝反応はジクロフェナックによる治療中いつでも起こり得ます。

  肝機能検査の異常が持続または悪化した場合、肝疾患と一致する臨床症状および/または症状が発現した場合、または全身症状が発現した場合（例: .., 1346＞＜9101＞肝障害の警告症状（悪心、疲労、無気力、下痢、そう痒、黄疸、右上腹部圧痛及び「インフルエンザ様」症状等）を患者に周知すること。） 肝疾患に一致する臨床症状および徴候が発現した場合、または全身症状（好酸球増加、発疹など）が発現した場合、ボルタレンを直ちに中止し、患者の臨床評価を行ってください。

  ボルタレンによる治療を受けた患者における肝臓関連の有害事象の潜在リスクを最小限に抑えるために、有効な最小量をできるだけ短い期間使用するようにしてください。 ボルタレンを、肝毒性を有することが知られている薬剤（例：アセトアミノフェン、抗生物質、抗てんかん薬）と併用する場合は注意してください。

  高血圧

  ボルタレンを含むNSAIDsは高血圧の新規発症または既存の高血圧の増悪を招くことがあり、これらはいずれもCVイベントの発生率を高める要因となる可能性があります。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、チアジド系利尿剤、ループ利尿剤を服用している患者は、NSAIDs服用時にこれらの治療に対する反応が悪くなる可能性がある。 (

  NSAID治療の開始時および治療期間中は、血圧をモニタリングしてください。

  心不全と浮腫

  無作為化比較試験のCoxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationメタ分析では、COX-2選択的治療患者および非選択的NSAID治療患者の心不全による入院がプラセボ治療患者に比べ約2倍増加することが実証されました。 また、心不全患者を対象としたデンマークのNational Registry Studyでは、NSAIDの使用により、心筋梗塞、心不全による入院、死亡のリスクが増加した。

  さらに、NSAIDで治療した一部の患者では、体液貯留と浮腫が観察されている。 ジクロフェナクの使用は、これらの医学的状態の治療に使用されるいくつかの治療薬（例えば、利尿剤、ACE阻害剤、またはアンジオテンシン受容体拮抗剤）のCV効果を鈍らせる可能性があります（薬物相互作用を参照）

  重度の心不全患者におけるボルタレンの使用は、利益が心不全悪化のリスクを上回ると見込まれる場合を除いて、避けるようにして下さい。 1346>

  腎毒性および高カリウム血症

  腎毒性

  NSAIDsの長期投与により、腎乳頭壊死および他の腎障害が認められている。

  腎毒性はまた、腎灌流の維持に腎プロスタグランジンが代償的な役割を担っている患者において見られる。 これらの患者では、NSAIDの投与は、プロスタグランジン形成の用量依存的な減少を引き起こし、二次的に腎血流を減少させ、顕性腎不全を促進させる可能性がある。 この反応のリスクが最も高い患者は、腎機能低下、脱水、血液量減少、心不全、肝機能障害、利尿剤およびACE阻害剤またはARBの服用者、および高齢者である。 NSAID治療の中止は通常、治療前の状態に回復する。

  高度腎疾患患者におけるVOLTARENの使用に関する対照臨床試験からの情報は得られていない。 ボルタレンの腎作用は、既存の腎疾患を有する患者の腎機能障害の進行を早める可能性がある。

  ボルタレンの投与開始前に、脱水または血液量減少のある患者の血液量を調整すること。 ボルタレン使用中は、腎臓または肝機能障害、心不全、脱水、または血液量減少のある患者の腎機能を監視する（薬物相互作用の項を参照）。 腎機能悪化のリスクより有益性が上回ると予想される場合を除き、進行性腎疾患患者へのボルタレンの使用は避けること。 1346>

  高カリウム血症

  高カリウム血症を含む血清カリウム濃度の上昇は、腎障害のない一部の患者でもNSAIDsの使用により報告されている。

  アナフィラキシー反応

  ジクロフェナックは、ジクロフェナックに対する既知の過敏性のある患者とない患者、およびアスピリン感受性の喘息の患者においてアナフィラキシー反応と関連しています（禁忌、警告、アスピリン感受性の喘息増悪を参照）。

  Exacerbation Of Asthma Related To Aspirin Sensitivity

  喘息患者の亜集団は、鼻ポリープを合併した慢性鼻副鼻腔炎、重症で致命的な気管支痙攣、アスピリンや他のNSAIDsに対する不耐性を含むアスピリン感受性喘息を有する可能性があります。 このようなアスピリン過敏症の患者において、アスピリンと他のNSAIDsの交差反応が報告されているため、ボルタレンはこのようなアスピリン過敏症の患者には禁忌です（禁忌の項を参照）。 ジクロフェナクを含むNSAIDsは、剥離性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、中毒性表皮壊死症（TEN）のような重篤な皮膚副作用を引き起こすことがあり、これらは致命的となる可能性があります。 これらの重篤な事象は、警告なしに発生する可能性があります。 重篤な皮膚反応の徴候および症状について患者に説明し、皮疹またはその他の過敏症の徴候が最初に現れたら、ボルタレンの使用を中止するようにします。 ボルタレンは、NSAIDsに対して過去に重篤な皮膚反応を示した患者には禁忌です（禁忌を参照）。

  Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

  ジクロフェナクは胎児の動脈管の早期閉鎖を引き起こす可能性があります。 妊娠30週（第3期）より、ボルタレンを含むNSAIDsの使用を避けること（「注意事項：妊娠」を参照）。

  血液毒性

  NSAID治療患者において貧血が発生したことがあります。 これは、潜血または肉眼的出血、体液貯留、または赤血球造血に対する不完全に記述された効果に起因している可能性があります。 ボルタレンによる治療を受けた患者に貧血の徴候または症状がある場合、ヘモグロビンまたはヘマトクリットを監視してください。

  ボルタレンを含むNSAIDsは出血イベントのリスクを増加させる可能性があります。 凝固障害、ワルファリン、他の抗凝固剤、抗血小板剤（例、アスピリン）、セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）およびセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）の併用などの合併症は、このリスクを増加させることがあります。 これらの患者を出血の徴候がないか監視してください（薬物相互作用の項を参照）

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