The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

いくつかの一般カテゴリーについては、ある程度の下位分類は有益であり、しばしば適切である(表1参照)。

注釈や推奨は必須ではないが、特に細胞形態学的特徴からNIFTPの可能性がある場合、特定の状況では有用である。 例えば、検査室によっては、独自のデータや文献にあるデータに基づいて、一般的なカテゴリーに関連する悪性腫瘍のリスク（ROM）を記載することを望むかもしれない。 NIFTPは、甲状腺癌のリストから甲状腺乳頭癌の非浸潤性濾胞性変種を除外することで、この点にしわ寄せが来ている。 表2は、NIFTPを悪性腫瘍とみなさない場合と、NIFTPを依然として「がん」に含める場合の2通りの「ROM」の算出方法を示している。 高いリスク推定値は、外科的疾患について定義されているため、間違いなくより臨床的な関連性がある。

Nondiagnostic or Unsatisfactory

すべての甲状腺FNAは標本の適切さについて評価されるべきであろう。 不十分な検体は「非診断」（ND）または「不満足」（UNS）として報告される。 例としては、血液が不明瞭な検体、細胞の保存が悪い検体、濾胞細胞のサンプルが不十分な検体などがある。 甲状腺FNA標本が評価に満足できる（良性である）ためには、良性の濾胞細胞が少なくとも6群必要であり、各群は少なくとも10個の細胞で構成されている必要がある。 群サイズの最小要件は、それが大濾胞の断片を表しているかどうかを(核の間隔の均一性によって)判断することを可能にする。

ND/UNS結節の大多数が良性と判明することを考えると、適切さの基準が厳しすぎるのではないかという疑問を持つ人もいるかもしれない。 必要な濾胞細胞数を下げれば、多くの患者の再FNAを節約できるだろう。 予備的なデータでは、そうすることで偽陰性率に大きな影響を与えることなく、ND/UNSの解釈を大幅に減らすことができることを示唆している(8,9)。 しかし、より低い数値についてのコンセンサスはないため、これはより多くのエビデンスから恩恵を受ける発展的な分野であることを理解した上で、この基準が維持されている。

2017 BSRTCでは、良性の濾胞細胞の数値要件に対するいくつかの例外が強化された。 6群の濾胞細胞が確認されなくても、豊富なコロイドを含む標本は適切（かつ良性）である：豊富なコロイドを含むまばらな細胞の標本は、暗に、優勢な大濾胞結節であり、したがってほぼ確実に良性である。 特定の診断(例えば、リンパ球性甲状腺炎)を下すことができ、有意な異型度がある場合はいつでも、その標本は定義上、評価に適している。

シスト内容(マクロファージ)のみからなる標本はND/UNSである。 ND/UNS、「嚢胞内容物のみ」の結果の意義(および臨床的価値)は、大部分において超音波検査との相関に依存する。 結節が完全に嚢胞性であり、超音波検査で心配するような特徴がない場合、内分泌学者は良性の結果であるかのように進めるかもしれない。

ND/UNSの解釈のROMは、ND/UNS結節のほとんどが切除されないので、計算するのは難しい。 最初にND/UNSと報告された外科的に切除された結節のうち、悪性率は9-32%である。 しかし、外科的に切除された結節は、ND/UNSを繰り返したか、臨床的／超音波的特徴に憂慮すべき点があったか、またはその両方であった選択されたサブセットである。 したがって、外科的に切除されたND/UNS結節は、ND結節の全コホートと比較して、悪性腫瘍を過剰に代表している。

細胞学的にND/UNS結節には超音波ガイド下での再吸引が推奨され、ほとんどの症例で診断がつくが、中にはND/UNSが持続する結節がある。

以前は、細胞診でND/UNSと判定された患者には、再FNAまで3ヶ月待つよう勧められることが多かったが、この遅れはしばしば患者の不安を煽る。 それは，最近のFNAの結果生じた炎症によって引き起こされた一過性の濾胞細胞異型が解釈を混乱させるかもしれないという理由であったが，2つの研究はこの仮定を支持していない（10,11）。 ATAガイドラインは現在、FNAを繰り返す前に数ヶ月待つ必要はないと述べている（4）。

ND/UNSと指定されない限り、FNAは評価に十分であると見なされ、適切性の明示は依然として任意である。

Benign

2017年のBSRTCは、このカテゴリーの使用、定義、基準、通常の管理関連に基本的に変更を加えていない。 データは引き続き非常に低い偽陰性率（<3%）を支持している。

Atypia of Undetermined Significance or Follicular Lesion of Undetermined Significance

このカテゴリーには2種類の別称がある。 検査室はどちらか好きな方を選び、この分類の基準を満たす場合はそれを独占的に使用すべきである。 したがって、AUSとFLUSは同義語であり、2つの異なる解釈を示すために使用すべきではない。 FLUSは意義不明の濾胞性病変にのみ適用され、細胞が明らかに濾胞性でない場合（例えば、リンパ球、傍濾胞、副甲状腺など）には使用することができない。 AUS/FLUS症例のうち切除を受けるのは少数であるため、組織学的フォローアップのみに基づくROMの推定は、選択バイアスによりROMを過大評価することになる。 AUS/FLUS結節は（良性結節やND/UNS結節と同様に）通常、臨床的または超音波的特徴、再吸引の結果異常、分子検査の結果異常がある場合にのみ切除される。 AUS/FLUS結節のうち、再吸引の結果が良性で、分子検査の結果が良性であるものは、（適切に）切除されないままである。 一方、未切除結節が良性であると仮定し、AUS/FLUSの総検体数（手術経過に関係なく）を分母として計算すると、ROMは過小評価されることになる。 実際のROMはこの二つの異なる計算で得られた値の間にあるため、外挿が必要である。 AUS/FLUSのROMは、出版バイアス（予期しない/不一致の結果は、予期した所見よりも出版されやすい）により、さらに過大評価されている可能性がある（12）

AUS/FLUS aspiratesの全体的に低リスクな性質は証明されているが、新しい（NIFTP以前の）データは、ROMが当初の推定より高く、10-30%近いことを示唆している（Table 2）。 一方，悪性腫瘍の集計からNIFTPを除外してリスクを再計算すると，リスクは6～18％に減少する。初期のデータでは，NIFTPはこのカテゴリーに隠された「悪性腫瘍」のかなりの割合を構成していることが示唆されているからだ（13，14）＜7326＞＜7482＞異型度の性質によってROMが異なる。 2017年のBSRTCでは、一般的に患者管理に影響しないにもかかわらず、異型度のサブクラス分けを推奨している。 以下のように，刺激性が少ないため，「細胞学的異型」「建築学的異型」などの記述的な表現が望ましい（「乳頭癌を除外する」などではなく）。

• (i) 細胞学的異型度：細胞学的異型度。 これはいくつかの異なる形態の一つを取ることができる：焦点のある核変化、広範囲だが軽度の核変化、異型の嚢胞裏打ち細胞、または「組織球」細胞（15-17）

• (ii) 建築異型性。 これは多くの場合、細胞はまばらだが、ほとんどが微小毛包で構成されているサンプルである。

• (iii) 細胞学的および建築学的異型性。

• (iv)ヒュルトレ細胞AUS/FLUS。 これは多くの場合、ヒュルトレ細胞のみからなるまばらな細胞のサンプルである。 あるいは、慢性リンパ球性（橋本）甲状腺炎や多結節性甲状腺腫のように、臨床環境が良性のヒュルトレ細胞結節を示唆している場合、ヒュルトレ細胞のみ（またはほぼすべて）で構成される中程度または著しく細胞性のサンプルにAUS/FLUSが使用されることもあります。

• (v) Atypia, not otherwise specified.

AUS/FLUS を最後の手段のカテゴリーと考えるのは良いことである。 最初のTBSRTCは、その使用を全甲状腺FNAの約≦7%に制限する努力をするよう勧告した。

現在、通常の管理には分子検査の考慮が含まれている。

Follicular Neoplasm or Suspected for a Follicular Neoplasm

このカテゴリーにも同様に二つの別の名称がある。 検査室はどちらか好きな方を選び、それを独占的に使用すべきである。 FNとSFNは同義語であり、2つの異なる解釈を示すために用いるべきではない。 SFNは、かなりの割合の症例（最大35％）が新生物ではなく、むしろ濾胞細胞の過形成性増殖、最も一般的には多結節性甲状腺腫のものであると証明されるため、一部の検査室では好まれている（18-22）。

2017 BSRTCにはNIFTPを考慮してこのカテゴリーの定義および診断基準の修正が含まれている。 当初のBSRTCでは、甲状腺乳頭癌の核的特徴を示す症例は、このカテゴリーから除外されていた。 新しい定義は次の通りである。 「軽度の核変化(核の大きさの増加、核の輪郭の不規則性、および/またはクロマチンクリア)を伴う濾胞パターン症例は、真の乳頭および核内偽陰胞がない限り、FN/SFNに分類できる。いくつかの核の特徴は、甲状腺乳頭癌の濾胞変異型(FVPTC)またはNIFTPの可能性を高めるという注記を含めることができる」(7).

細胞学的特徴がFVPTCまたはNIFTPの可能性を高める場合(微小毛包が優勢で、核変化は軽度または局所的のみ)、以下の任意の注(または同様のもの)が有用である：

この注記はFN/SFN症例のサブセット、すなわち軽度の核内変化を有する症例にのみ適用される。

AUS/FLUSと同様に、悪性腫瘍の集計からNIFTPを削除してFN/SFNのROMを再計算すると、リスクが減少する（表2参照）。 初期のデータでは、NIFTPはこのカテゴリーに隠れている「悪性腫瘍」のかなりの割合を構成していることが示唆されている（13,14）。

FN/SFNの診断を受けた患者の推奨管理は、病変の外科的切除、最も頻繁にヘミシールド切除または肺切除だが、直接手術を進めるよりもリスク評価の補足として分子検査が使用されることがある。

Suspicious for Malignancy

AUS/FLUSやFN/SFNと同様に，このカテゴリーのROM（「SUS」）を悪性腫瘍の集計からNIFTPを削除して再計算すると，リスクが減少する（表2を参照のこと）。 初期のデータでは、NIFTPはこのカテゴリーに隠された「悪性腫瘍」のかなりの割合を構成することも示唆している(13,14)。

このカテゴリーの症例のすべてではないがいくつかは、FVPTCまたはNIFTPの可能性を提起する。 このサブセットには、以下の任意の注釈(または同様のもの)が有用であろう(23):

このことは、このSUS症例のサブセットに対して甲状腺切除術ではなく甲状腺葉切除術を行う方向に臨床チームを導くのに有用である。

悪性

細胞形態学的特徴が悪性の決定的である場合は、一般的に「悪性」のカテゴリーが使われる。 その後に続く説明的コメントは、悪性を下位分類し、特別な研究があればその結果を要約するために用いられる。

初期の研究によると、NIFTPは “悪性 “と解釈される症例のごく一部しか構成していない。 それにもかかわらず，2017年のBSRTCでは，甲状腺乳頭癌の悪性カテゴリーに属する症例の定義と基準が修正された。 NIFTPによる偽陽性を避けるため、悪性カテゴリーの使用を甲状腺乳頭癌の「古典的」特徴（真乳頭、プサモマ体、核偽陰窩）を有する症例に限定することを提案している（6,23）。 しかし、細胞学的に悪性と診断されても、組織学的にNIFTPと診断されることは少なくないと思われるため、「悪性；甲状腺乳頭癌」と診断された場合には、以下の任意注を用いることができる：

Highlights of the 2017 BSRTC

元の6分類は変わらないが、2017 BSRTCで多くの強化が導入された：

• (i) 悪性化のリスクは2010年以降のデータに基づいて再計算された。

• (ii) 悪性腫瘍のリスクは、NIFTPを悪性腫瘍とみなさない場合と、NIFTPを依然として “がん” に含めている場合の2通りで示されています（表2参照）。 AUS/FLUSとFN/SFNの「通常の管理」に、分子検査のオプションが組み込まれた。

• (iv) FN/SFNの定義と診断基準が、NIFTPに照らして改訂された。 甲状腺乳頭癌に関連した軽度の核変化を示す症例は、現在含まれている。

• (v) 悪性分類の甲状腺乳頭癌サブセットの定義と診断基準は、甲状腺乳頭癌の「古典的」特徴を有する症例に使用を限定するよう提案するために修正された。

• (vi) FVPTCまたはNIFTPを示唆する細胞形態学的特徴を有するFN/SFNおよびSUSのサブセットに、任意の教育メモを使用することができる。

• (vii) “malignant; papillary thyroid carcinoma” caseに対して、ごく一部がNIFTPであることが判明することを認めるために、任意の教育メモを使用してもよい。

2017 BSRTCが引き続き甲状腺細胞病理診断の向上と甲状腺結節疾患患者の改善への関心を促すことを希望します。 その後の経験により、この用語の枠組みがさらに洗練されていくことが期待される。

謝辞

著者らは、Erik Alexander博士の原稿審査と有益なコメントに感謝する。

2007年にBethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology（TBSRTC）の基礎を作り、二つのモノグラフ（TBSRTC 2010とTBSRTC II 2018）の発行に貢献した多くの人物に謝意を表する。 これには、2007年にメリーランド州ベセスダで開催されたThe National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science Conference、2016年に横浜で開催されたICC congressで開催された国際細胞学会 (IAC)- sponsored special symposium “TBSRTC-Past, Present and Future” の主催者と参加者が含まれています。

NCI会議（2007年）およびTBSRTC 2010アトラス寄稿者：

Andrea Abati, MD (Organizer, NCI Conference); Susan J. Mandel, MD, MPH (Co-moderator, NCI Conference); Zubair W. Baloch, MD, PhD (Committee Chair, Terminology and Morphologic Criteria, NCI Conference).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L.Asa, MD, PhD, Kristen A.K., Erik K. Alexander, MD, Erik K. Asa, MD, PhD, Kristen A.K., Erik K. Alexander, MD (Committee Chair, Terminology and Morphologic Criteria, NCI Conference). Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Michael Gharib, MD, Douglas P. Clark, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Kim R. Frasemble, MD、Dr. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

IAC主催Thyroid Symposium, Yokohama (2016) およびTBSRTC II 2018 Atlas Contributors:

William C. Faquin, MD, PhD (Group leader, ICC Symposium 2016); Marc Pusztaszeri, MD (Lead Panelist, ICC Symposium 2016); Diana Rossi, MD, PhD (Lead Panelist, ICC Symposium 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (Co-moderator, ICC Symposium 2016)の4名。

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

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