Telogen effluvium: a comprehensive review

A excessive hair shedding, without formation of glabrous area, is a common and alarming phenomenon, usually complain about women.これは、毛髪が大量に抜ける現象で、通常は女性が訴えている。 この疾患は、患者を皮膚科医に緊急搬送し、世界中のウェブ上のソーシャルブログにまで訴えを広げるほど頻繁かつ恐ろしいものである。 このような場合の典型的な発言は次のようなものである。 「いつも髪がふさふさなのに、どんどん抜けていく」。 皮膚科医のよくある間違いは、それを最小限に抑えることです。 この論文では、Albert Kligmanが命名したtelogen effluvium（TE）1について、その分類、臨床像、経過、管理について、少し歴史的に振り返ってみたいと思います。

Historical perspective

Sulzberger ら2 は、脱毛を訴える女性の症例が原因不明で増加していることを最初に考慮した。 同じ論文の中で、彼は主な随伴症状である「髪の痛み」について述べ、後にこれをトリコディニアと名付けました3。同時に、Guy and Edmundson4も女性の同様の病気について報告し、間欠的な経過をたどることを強調しています。 Kligmanは、TEを

Nonspecific reaction patternと呼び、その主症状は、原因事象の3～4ヵ月後に発生する休止期毛の脱落の増加であると述べている1。 脱毛症は、毛の約 40% が脱落したときにのみ発生する。

Kligman のもうひとつの貢献は、熱病や慢性全身疾患、出産、大手術、感情的緊張を考えられる病因として言及したことであった。 しかし、組織学的な炎症は発見できず、休止期毛包の増加のみが報告された。 Whitingは、この疾患が慢性化する可能性があるという概念を導入し5、Kligmanの病理組織学的所見を確認した。 Headingtonは、様々な形態のTEを分類する試みを行った6。 彼は、TEを5つの異なる病原体、すなわち（1）即時性無毛症、（2）遅延性無毛症、（3）短縮性無毛症、（4）即時性無毛症、（5）遅延性無毛症に従って分類することができることを示唆した。

TEの問題点

一般的なTEですが、いくつかの問題点を抱えています。 1）TEが診断されるには、どの程度大量の脱毛でなければならないか、2）より適切に分類される必要があるその不均一性、3）しばしば関連する男性型脱毛症（AGA）との区別、4）その主要症状であるトリコディニアは、どのくらいの頻度で、どのくらい診断可能であるか不明、5）なぜ組織病理は非特異的であるという報告がある、6）診断から治療までその管理、などです。

これらの問題にもかかわらず、Kligmanの論文以来、タイトルとしてのTEに関する論文のほとんど（すべてではないにしても）は、どのようなTEを扱っているのか言及せず、Whitingの論文のように、その組織病理学とおそらくその病因について述べることを主張する論文でさえ、Headingtonの分類が無視されている。 その結果、TEに関する文献は、今のところ、実用的な関連性はあまりない。 彼らは頭髪の希薄化を訴えますが、実際に毛が抜けていることは言いません。 このような訴えは特に女性に多く、男性も少なくありません。 女性だけがTEに悩まされているかどうかは疑問である。 このような性別による違いは、男性が髪を短くし、抜け毛に気づかないか、あるいは、ハゲになることを覚悟して抜け毛にあまり注意を払わないことに起因していると思われる。 実際、典型的な患者は、常に「頭髪が豊か」であり、一見したところ、今でもそうであるような女性である。 それにもかかわらず、TEはAGA患者にも、特にこれが中程度の重症度であれば発生します。

「正常な」毎日の抜け毛を評価するのは簡単ではありません。 我々は、modified wash test (MWT)が非常に有用なツールであることを発見した。 簡単に説明すると、5日間シャンプーを控えた後、患者に、底にナプキンを敷いた洗面器で髪を洗ってもらい、石鹸とすすぎで抜けた髪をすべて数え、その後の乾燥で抜けた髪は無視するというものである。 ラシュトンによれば、3cm以下の短い毛は単毛とみなされ、別々に数えられます。 この方法は一見単純だが、患者には受け入れられやすく、重要な情報が得られる。また、病理組織検査の代わりに、1ヵ月ごとに繰り返して、障害を観察することもできる10。 5αリダクターゼがないため、少なくともAGAの観点からは「正常」と見なされる思春期前の子供たちは、標準化された条件下で、5日ごとに10.68±3.91本しか毛髪を流さず、12

TEは5日ごとに100本を超えて脱毛すると「正常」であるとされる数からは非常に離れている13 。 この数値には大きなばらつきがあり、中央値は約300本ですが、例外的に1,000本を超えることもあります。 AGAの一般的な抜け毛は、10～100本程度です。 3cmより短い毛は、AGAの重症度を示す指標となります。 10%は許容範囲の有病率である。

TEを正しく分類する最初の試みはHeadingtonによってなされた。 私は、より友好的な分類を試みて、TEを3つの病因型に分けた。 (1）早発性テロトーシス、（2）集団的テロトーシス、（3）テロジェン期への早発性移行である。 これらのタイプに共通しているのは、毛が大量に抜けるということである。 14

Type 1: premature teloptosis

Premature teloptosisは、Headingtonのimmediate telogen releaseと類似していると思われる。 これは、薬用シャンプーに使用されるオールトランスレチノイン酸やサリチル酸の外用処置後に発生します15,16が、ミノキシジル投薬の最初の数週間にも発生します17。両酸は、外来毛を毛包に固定するカドヘリンを損傷することが証明されています。 レチノイン酸は、デスモソームとヘミデスモソームの両方を破壊し18、細胞間の接着を破壊することで、外毛の早期離脱を促します。 ミノキシジル・ローションについても、同様のメカニズムが推測される。 秋になると髪が抜けるとよく言われますが、これを説明するのはもっと難しいのです。 前年の夏に強い紫外線を浴びてカドヘリンが破壊され、その2〜3ヵ月後に毛が抜けるのであろう。 実際、白内障では、紫外線がデスモソームタンパク質desmoglein-2をダウンレギュレートすることが証明されている19

TNF-αなどの炎症性サイトカインは、デスモグレインの破壊の推定内因性原因であるかもしれない。 フケはしばしば患者の抜け毛の原因とされるが、その疑いは皮膚科医にしばしば捨てられている。 しかし、TNFαはE-カドヘリンを減少させ、細胞間の結合を破壊することが証明されており20、フケのある頭皮からは高いTNFαレベルが検出されている21。 成人では毛周期は個別的であり、各毛髪は近くの毛髪とは独立した自然な経過をたどる。 しかし、生理的あるいは薬物によって、ヘアサイクルが同調する場合がある。 新生児では、後頭部の毛は出産間近に一斉に休止期に入り、8～12週間後に抜け落ち、一過性の新生児脱毛と呼ばれるようになる。

Postpartum TE

妊娠の最後の学期中、多くの毛包は無毛期にあり、出産後に同時に休止期に入る。23,24出産後2～3ヶ月、女性の約20％に脱皮様の脱毛が起こるかもしれない。

Noncytostatic drugs

サイクルシンクロは、長期間の薬物投与で、エストロゲンによっても発生するかもしれない。 ピルが中断されると、集団的なテロトーシスを誘発する可能性がある。 ミノキシジルやフィナステリドも同様で、服用を中止してから3～4ヵ月後に集団的なテロトーシスを引き起こす可能性があります。 休止期が早期に停止し、毛は通常の休止期への進行を早める。

病態生理

毛母細胞のケラチノサイトの分裂が停止することによって、休止期が中断されることがある。 どのような作用機序であれ、通常の細胞に抗増殖作用が生じた場合、その結果は2つの要因のみに左右される：すなわち、刺激の強さ（すなわち、薬物の投与量）および／またはその時間的範囲である。 しかし、他の上皮の標的とは対照的に、毛包は動的な標的である。 実際、毛髪のケラチノサイトは、分裂活性と休止の周期的かつ規則的な段階を経ている。 すなわち、毛周期のどの段階で毛包に損傷を与えるか、また、周期相の正常な長さを変更するような要因（多くの場合、AGA）が共存しているかどうかである。 毛包が分裂活動の最も盛んな時期（anagen I-V）にある場合、多くの分裂が阻害され、毛髪は萎縮毛として抜け落ちることになります。 逆に、毛包が分裂が既に衰えている休止期（anagen VI）の終わりに近づいている場合は、休止期への正常な進行を単純に早める結果になります。 分裂が不活性な段階である休止期は、傷ついた毛髪にとって聖域となり、抜け落ちるまで3ヶ月間留まることができます。 この病気では、両方の脱落の仕方が見られる。 場合によっては、明確なハゲを形成することなく、休止期脱毛が優勢になることがあり（alopecia areata incognita27）、これはMWTで少数のジストロフィー毛を検出したときに診断されます28

AGAが併存する場合、休止期の長さと比率が、障害に対する髪の反応の質にとって重要な要素になっています。 この比率が低いと、無毛期が短くなるAGAのように、刺激によって分裂率の高いケラチノサイトが発見される確率が低くなる。 AGAは白人に非常に一般的であるため、ほとんどの患者において、休止期／発毛期の長さの比率は、発毛期の長さの有病率によって特徴づけられる。 2365>

要するに、同じ有糸分裂阻害の衝撃が、その質とは無関係に、無毛症や有毛症を引き起こす可能性があるということである。

Etiology

細胞分裂の早期停止は、細胞増殖活性を有する薬剤、栄養不足、およびおそらくリンパ球毒性活性のために起こるかもしれません。 いくつかの例外（たとえばレチノイン酸）を除いて、抗増殖活性を持つ薬物だけが、無毛症、脱毛症、またはその両方を引き起こすことができます。 毛髪のマトリックスに対する毒性作用のために、現在投与されている90種類の化学療法薬のほとんどは、毛髪の脱落を誘発する。 ヘパリンナトリウムとヘパリノイドは、患者の50％以上で同様にそれを行う。 繰り返しになりますが、薬剤の種類とは関係なく、むしろ先に述べた4つの要因、つまり、障害の強さと長さ、障害が発生したときに毛包があるヘアサイクルの段階、およびAGAとの併発によって、休止期または伸毛期として脱毛が発生するのです。 毛髪の脱落はdystrophicであると説明されており30、または毛幹は乾燥してもろくなると定義されているが31、やはり、毛髪がどのように脱落するかは、先に引用した4つの要因の結果である。 しかし、細胞増殖のメカニズムが何であるかを正確に理解することは困難である。 最近の研究32 では、低用量のビタミン C と D を食事に加えることで TE が改善されると結論付けている文献がある。 亜鉛、リボフラビン、葉酸、ビタミンB12の処方を示唆するデータは、TE患者の多くがフェリチン、ビタミンD、亜鉛の欠乏を抱えていることを発見したCheungらの非対照研究を除いては、今のところない33。 逆に、ビタミンAの過剰摂取は抜け毛の原因となる可能性があり、セレンを補給した患者にTEが発生した事例が報告されている。 35

リンパ球毒性による脱毛（「自己免疫性」脱毛）

この型は、毛髪学者にとって最も頻度の高い症例で、MWTにおける少数の萎縮性前髪の発生など、小児脱毛と共通する多くの特徴を有しています。 もちろん、glabrous areaがない点で古典的な円形脱毛症とは区別される。 実際、多くの論文で適切に分類されずに記載されているTEは、「自己免疫性」TEの症例にほかならない可能性がある。 円形脱毛症との類似性、および他の自己免疫疾患との関連性から、この疾患は暫定的に “自己免疫性 “と呼ぶことができる。 実際、循環型抗サイロペルオキシダーゼ抗体と橋本甲状腺炎は、最大で60％の症例に見られます。36,37 他の甲状腺自己免疫疾患、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、自己免疫性萎縮性胃炎の併発は、あまり多くありません。 マウスでは、感情的なストレスが円形脱毛症やTEの発症に先行することが多く、サブスタンスP依存経路を介した眼窩周囲の炎症（神経因性か？ また、コルチコトロピン放出因子受容体拮抗薬は、コルチコトロピン放出因子を過剰発現し、脱毛症を含む慢性ストレスの表現型を示すマウスの脱毛症を元に戻すことが分かっています42。最後に、円形脱毛症ではしばしば抗ヒト酸化酵素抗体と橋本甲状腺炎の可能性も観察されます43。

その他のメカニズム

循環する免疫複合体に関連した小乳頭または乳頭周囲の血管の炎症は、16世紀の通信でさえ示唆しているように、全身性エリテマトーデスの設定および熱病後の甲状腺腫で発生すると想定されるかもしれない44。

Clinical presentation

Postpartum TE

Postpartum TEは、産後2～4カ月で発症し、通常2カ月、まれにそれ以上続き、ごくまれに慢性化し、通常は完全に回復する。1 病原学的には、妊娠中のヘアサイクルの同期化、おそらくは頭皮全体の成長期の縮小が重大原因だが、決して産後のTEは生理現象とはいえない。 実際、この現象は約20％の女性にしか起こらず、同じ女性のすべての妊娠に起こるわけでもなく、ほとんど最初の出産時に起こります。 おそらく、分裂の停止は、初産で最大となる出産時の精神的緊張と関係があるのでしょう。

自己免疫性TE

典型的には、患者は「頭髪が豊か」であったが「突然始まり」「一握りずつ抜ける」ことを指摘した女性である。 通常、AGAとは異なり、患者は脱毛の開始日を正確に伝える。 また、しばしば「髪の痛み」（トリコディニア）3,45,46 を訴えるが、これは患者が自発的に告白するのを恥ずかしがるので、尋ねるべき症状である。 この疾患は、発症の3ヶ月前に生じた精神的ストレスに起因する場合もあるが、それ以外の場合は、本人が過去のストレスとなる出来事を明かしたがらないか、あるいは慢性的で修復不可能なものであるかのどちらかである。 通常、彼女は食欲不振や栄養不足の兆候のない健康な人であり、しばしば彼女のTEは慢性的/断続的である。 Kligmanが述べているように、脱毛症は観察されない。 しかし、通常AGAの影響を受けない部位、特に耳介上部に離散的な形で存在することがある（個人的な観察）。 PFTEは、2週間から6週間後に高熱が発生し、その後に発症する。 Sabouraud (cited by A. Savill47) によると、39°から39.5° (すなわち103°F) の熱が6週間ほど続くことが必要である。 47 病因は不明であるが、小乳頭または乳頭周囲血管の血管炎と推定される。

臨床経過

経過は急性または6ヶ月を超える慢性である。 もちろん、上記のような症例の中には、慢性化することのないものもある。 典型的な急性経過は分娩後熱傷である。 10 再発の重症度はMWTで評価できるが7,10、その原因を特定できないことが多い。 しかし、慢性的なTEの経過の中で自然に回復することがあるため、間欠性は特に重要であり、誤って治療が原因であると判断されることがある。 このことは、プラシーボに過ぎない一般的な治療法の「成功」のいくつかを説明することができ、対照試験を実施することを困難にしている。

相互作用メカニズムによる形態

二つの異なる病原性メカニズムが相互に作用する場合がある。 14 産後TEがその例である。集団的なテロトーシスは、実際、自己免疫形式と共存することがある。 この観点から、新生児の約5%に発症する産後甲状腺炎とTEが共存している可能性は、これまで調査されていない48。 夏の紫外線照射は秋の終わりに早期のテロプトーシスを引き起こすかもしれないが、同調因子(AGA?)は共同因子(集団的テロプトーシス)とみなすべきである。

慢性TEがAGAとどの程度関連するかは難しいが、白人のAGA頻度が高いことから、一般的な観察であろう。 臨床的には、AGAが明らかな場合には、それを認識することは困難ではない。 頭頂部と後頭部の毛髪密度の比が1.49以下であれば、より簡便で貴重な診断方法であり、それぞれの重症度の指標となる。 毛髪の密集度が10％を超えると、AGAの治療が必要となります。 その代わり、10%の陰毛の有病率は許容範囲内である。

Trichodyniaは、TEの特徴的な症状としてSulzberger2によって観察され、後に確認された。 その有病率は約20％で、実際に毛が抜け落ちている部位で発生し、障害の重症度と、TEが少なくともあと3ヶ月は続くという事実のしるしとみなされることがあります。 一般的に、トリコディニアは複雑な症状であり、そう痒から針で刺すような痛みまでさまざまです。

急性期の病理組織は非特異的で、正常な頭皮のものと似ています。 52 慢性TEでは、休止期毛の増加のみが検出され、毛包周囲炎の徴候は観察されない。 これは、生検が遅れたため、つまり、よく知られている3ヶ月のタイムラグにより、有害事象がもはや活動的でないときに行われたためかもしれません。

TE患者はどのように管理することができますか。 皮膚科医は、彼女が少なくとも30分の診察時間を必要とすることを承知しておく必要がある。 この患者さんはとても心配性で、眠れなかったり、夜中に目が覚めたりして、まず髪の毛のことを考えるそうです。 このような患者を軽視せず、慎重に対処し、精神科医に相談する可能性を捨てないようにすることが非常に望ましい。 2365>

まず最初にすべきことは、脱毛の程度を見極めることです。 実際に抜け毛があるかどうかを知るには、まずMWTが欠かせません。 3ヶ月のタイムラグが常に存在し、このタイムラグのために、TEの原因がすでに活動を停止しているときに患者が来る可能性があることを覚えておくことが重要である。 第2に、脱毛の重症度を評価し、最後に経過を観察することです。

脱毛の重症度を評価するには、「プルテスト」が十分ですが、患者が前日にシャンプーせず、時にはその日のうちに来ることは非常に稀で、プルテストの信頼性は高くありません。 原則として、数日間シャンプーをしておらず、プルテストが強陽性である場合、MWTで採取した毛髪の本数は300本を超えます。 この検査は、患者に問題の深刻さを認識させるだけでなく、患者がTEだけなのか、AGAだけなのか、あるいは両方を併発しているのかを理解するための、もう一つの重要な手がかりを与えてくれるのです。 前頭部、後頭部、耳の上の3ヶ所を観察する必要がある。 前頭部、後頭部、耳の上の3カ所で、胞子毛の有無、カップル毛の有無、同じ毛細血管から3本ずつ出ている毛の有無が、AGAの有効な指標となる。 逆に、耳の上の部分、つまり最も深刻なAGAでも常に免除される部分の毛がまばらであることに気づくことは、慢性のTEの手がかりとなる。 最も一般的な自己免疫性脱毛の場合、患者には、脱毛が始まる3ヶ月前にどのようなストレスとなる出来事があったかを理解し、その原因を取り除くよう勧めます。 それが不可能な場合は、通常、クロベタゾールフォームが使用されますが、これは非常に簡単に使用できます。 その使用に関する対照研究は、3ヶ月のタイムラグと慢性TEの典型的な断続性、そしてその結果、あまりにも多くの被験者を必要とするため、実施するのが困難です。 承認された治療法がない場合、クロベタゾールフォームは、漠然とした合理的な何かを行うための私の好ましい試みです。 コルチコステロイドクリームは、毛が汚れるし、ローションは投与が難しいので、一般に患者は拒否します。 全身用コルチコステロイドは、長期間の治療が必要なTEや、元の疾患の重症度とは不釣り合いな副作用が避けられないため、通常は勧められない。 実際、治療は少なくとも3ヵ月間継続しなければならず、患者には、治療前に改善を期待しないよう伝え、月に1回、MWTによって脱毛の程度を観察するよう勧める必要がある。 しかし、標準的な3ヵ月より前に自然回復することもあり得る。 そのような場合には、リバウンドの可能性を考え、コルチコステロイドを中止せず、徐々に減らしていく必要があります。 ミノキシジルの使用が提案されていますが、ヘアサイクルを同期させる作用があるため、使用はお勧めできません

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