By Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posted: 2017年10月
手術不能の局所進行肺がんを呈する患者にとって、フォトンベースの化学放射線療法は依然として標準的な治療法である。 マルチリーフコリメータ、強度変調放射線治療（IMRT）、画像誘導放射線治療（IGRT）などの高度な放射線照射技術にもかかわらず、放射線腫瘍医は、ALARA原則、すなわち、意図した標的に腫瘍性の放射線量を送達しながら隣接する健康組織への被曝量を最小限に抑えるという希望を拡張する方法を探求し続けている。 このため、放射線腫瘍医は陽子線治療の可能性を研究しています。 非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、陽子線治療は、リスクのある胸部臓器を温存しながら安全に線量を増加させることができ、同時に十分な標的範囲を維持することができるかもしれない。
Photons Versus Protons
現代の高度コンフォーマル・フォトン放射線治療の治療指数は増加しているが、フォトンビームの物理的限界である標的下流の出射線量を避けることは不可能である。 それに比べ、陽子は組織内を素早く移動し、非常に特定の深さの組織に到達すると急に停止します。 陽子線は、体内への入り口付近で放射線量を蓄積する光子とは異なり、エネルギー蓄積の大部分を経路の終点で行う現象で、エネルギー蓄積の大部分が起こる点としてブラッグピークと呼ばれる。 ブラッグピークの前では、沈着量はブラッグピークの最大線量の約 30%である。 その後、沈着線量は実質的にゼロになり、出口線量はほとんど存在しない。 陽子線治療による積算線量は光子線治療よりも約60％低い。1したがって、陽子線治療は腫瘍と非常に近接した部位に放射線を照射し、正常組織への積算線量を減少させ、理論的には付随的損傷を避けることができる。 どのような外部ビームもその標的に向かって体内を移動する際に、密度の異なる組織を通過する。 陽子線治療は光子線治療よりも組織密度に敏感である。 同様に、深さが深くなると、散乱が大きいため陽子ビームの側縁が鋭くなくなる。2 臓器の動き、肺の拡張、骨の位置の変化など、組織の構成に変化があると、1回の治療から次の治療まで、標的範囲と周辺構造への線量に影響を与えることがある。 組織の不均一性を考慮し，腫瘍の線量不足の可能性を減らすために，放射線腫瘍医はしばしば不確かさのマージンを加える。つまり，良好な照射範囲を保証するために標的をオーバーシュートするようにビームを設計する。 陽子線治療は高価な技術である。 サイクロトロン、多層式ガントリー、および複数の治療室を含む陽子線施設の平均コストは1億4000万ドルから2億ドルである。
陽子線治療の臨床的優位性の評価
低い積算線量と急な線量勾配から、陽子線治療は魅力ある治療オプションであると言える。 しかし、線量測定の優位性だけでは、この高価な技術を採用するよう支払者と患者を説得するのに十分ではない。 陽子線治療は、標準的な光子療法と比較して、測定可能な臨床的利点を実証する必要がある。
そのための臨床試験が進行中である。 テキサス大学MDアンダーソンがんセンター放射線腫瘍科のZhongxing Liao医師は、切除不能な局所進行NSCLC患者において、光子療法と陽子線化学放射線療法後の全生存期間を比較する多施設前向き無作為化第III相試験の治験責任者である4。 この無作為化試験は、II-IIIB期のNSCLC患者において、画像誘導・運動管理下での光子線治療（Arm1）または画像誘導・運動管理下での陽子線治療（Arm2）を行い、プラチナ製剤ベースの化学療法を同時に行った場合の全生存期間を比較するものである。 合計で560名の患者さんが登録される予定です。 主要評価項目はOSで、副次的評価項目は2年無増悪生存期間、有害事象、QOL、費用対効果、肺機能の変化です。
現在進行中の2番目の試験は、IMRTまたは強度変調陽子線治療（IMPT）を使用して、腫瘍への照射量が増加し、周囲の健康な組織への照射量は増加しないかを判断しようとするものです5。 第II相試験では、IMPTとIMRTを標準化学療法と併用した場合の有効性を比較する予定です。 主要評価項目はMTDで、副次的評価項目は無増悪生存期間です。
今後の展望
陽子線治療は、さまざまながんの患者において、腫瘍を正確に狙い、下の組織を放射線被曝から保護する能力が既に実証されています。 しかし、肺がん患者に対する陽子線治療がどのように行われるかは、まだ確定していない。 陽子線は肺に照射されなければならないが、肺は異なる密度の組織に囲まれ、動いている標的であることを考えると、NSCLCの治療に陽子線治療の威力を発揮するのは難しいかもしれない。 今後の研究では，副作用や治療成績の評価だけでなく，線量アルゴリズムや運動管理技術の開発を支援するデータを提供する必要がある。
陽子線治療に関連する設備投資と運用コストを考えると，この新しい技術の経済的利点と負債を検討することは必要である。 さまざまな臨床・治療シナリオに基づく費用対効果に関する明確なデータがあれば、医療提供者、支払者、患者は十分な情報を得た上で治療について決定することができるようになる。 ◆
専門家のコメント
2017年後半も光子対陽子の難問は続いており、チェックポイント阻害剤などの免疫有効薬による有望な新データとの関連で、今進化しなければならない状況である。 個人的には、陽子線治療による線量付与の利点が期待できるにもかかわらず、放射線生物学的な観点から、標的領域へのさらなる線量拡大が局所制御や全生存率の大きな利点につながるとは考えにくく、より新しい方向性が必要であると考えています。 コストの観点から、陽子線に1億4千万から2億の金銭的支出が約束の地へ行く方法なのだろうか？ それとも分子生物学的、免疫学的な発見が成功への最良の道となるのでしょうか？ おそらく放射線は、陽子線であれ光子線であれ、免疫薬剤の炎ではなく、マッチになるのでしょう。 陽子線と陽子線の強度変調治療における臨床的利点の可能性というテーマに基づいて、陽子線は正常組織内での積分線量散乱が少ないので、慢性免疫抑制が少なく、チェックポイント阻害が陽子線照射よりも増強されるかどうかという疑問がある。 これは、治療中および治療後のリンパ球：好中球比の変化を研究する素晴らしい機会である。 局所進行NSCLCを対象としたPACIFIC試験の結果が予想されるため、ハードルは高くなりましたが、私たちもそれに合わせてジャンプしなければなりません。 -David Raben, MD
1. 重粒子線治療の約束と落とし穴。 J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magical protons? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. 陽子線治療における範囲の不確かさとモンテカルロ・シミュレーションの役割。 このような場合、「医療費助成制度」が適用されます。 肺がん患者を治療するための光線療法と陽子線療法の比較。 最終更新日2016年6月10日。https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. 2017年7月24日アクセス.
5. クリニカルトライアルズ.gov . Intensity-modulated scanning beam proton therapy (IMPT) with simultaneous integrated boost (SIB)（強度変調走査ビーム陽子線治療と同時統合ブースト）. 最終更新日：2016年7月22日. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. 2017年7月24日アクセス.
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