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Iron repletion

Iron repletionは、多量の子宮出血、炎症性腸疾患、慢性腎臓病、癌や化学療法による貧血、心不全、遺伝性出血性毛細血管拡張症、肥満手術、手術前・周・後期や重症患者での病態を軽減することがわかっています。 したがって、害がなければ、鉄欠乏妊婦にも同様の効果があると推測するのが妥当であり、質の高いプロスペクティブアウトカムデータがない以上、そのようなデータが得られるまでは補充する側に回るべきだという信頼できる結論が導き出されたのである。 この結論は、2400人の中国人都市部の女性を対象とした研究でも支持されている。この研究では、経口補給にもかかわらず、乳児の最大45％が鉄欠乏であったと報告している。 妊娠すると、赤血球量の増加、胎児と胎盤の成長、さらに分娩時の予想されるまたは予想されない出血に対応するために、鉄の必要量が劇的に増加する。 帝王切開が必要な場合は、特に重要です。 発表されたエビデンスによると、1日に必要な鉄分は、第1期、第2期、第3期でそれぞれ0.8、4-5、6mg/dayと増加している（図1）。 妊娠中の鉄の必要量は、赤血球の膨張に500mg、胎児と胎盤の発育に300～350mg、分娩時の損失はさまざまですが、1000mgを超えると推定されています。 CDCでは、妊娠中の貧血を、妊娠第1期と第3期はヘモグロビン値< 11g/dL、またはヘマトクリット値< 33％未満、第4期は10％未満と定義している。3308>

鉄欠乏症に対する現在の標準は、約50-65mgの元素鉄を含む325mg錠剤を毎日2-3錠、経口投与するものである。 鉄をアミノ酸、糖、ビタミンCに結合させるために胃酸が必要であり、十二指腸近位部で水酸化第二鉄に変換されないように鉄を保護する。 膵臓から大量のアルカリ性分泌物が分泌されると、鉄は吸収されなくなり、正常な吸収ができなくなる。 この情報は、Roux-en-Yまたは胆膵バイパスによる肥満手術を受けている妊娠中の患者への使用を制限するものである。 ヘムポリペプチド、腸溶性コーティング、時限放出鉄など、表向きは忍容性を高めるために作られた様々な製剤が硫酸第一鉄と比較されているが、毒性に改善は見られず、効果は同等である

経口鉄は安価で容易に入手でき、入手も簡単である。 しかし、鉄剤を処方された人の70％以上が、金属味、胃刺激、便秘の悪化などの著しい胃腸障害を訴え、服薬コンプライアンスが悪くなっている（図2）。 特に妊娠中は、プロゲステロン値の急上昇により腸の通過が遅くなり、また、大きくなった子宮が直腸の後方を圧迫するため、便秘が起こりやすく、これらの症状は非常に深刻である。 さらに経口鉄剤の使用を複雑にしているのは、鉄剤を摂取してから約48時間後に血清ヘプシジンレベルが上昇する（鉄の吸収と放出が阻害される）ことが、最近発表された証拠である。 ヘプシジンは、肝臓で合成される鉄調節タンパク質であり、腸管上皮レベルでの鉄吸収と鉄を含んだ循環マクロファージからの鉄放出を減少させる。 最近発表された放射性同位元素標識の経口硫酸第一鉄を用いた裏付け試験では、1日2回の硫酸第一鉄投与に比べ、1日1回の錠剤投与で吸収が改善することが報告された。 妊娠していない人は、このように徐々に補給すれば十分かもしれませんが、妊娠中の必要性はより緊急性の高いものです。

Lending further support to the inadequacy of oral iron in many gravid women is published evidence reports that a ferritin level less than 15 ng/ml in the mother is compromises iron status of the growing fetus whose iron requirements for normal brain development is maximum from week 34 on …多くの妊娠女性が不十分な鉄分を摂取していることは、母親が15ng/ml未満のフェリチンでは胎児の鉄分を損なうと報告されています。 現在のガイドラインでは、新生児の鉄欠乏症のルーチン的なスクリーニングは推奨されていない。 しかし、現在のガイドラインは、貧血がない場合の鉄欠乏のためのルーチンの出生前スクリーニングと補充も推奨していない。 これらの懸念事項は、第1期以降の中等度から重度の貧血の妊婦におけるフロントラインの経口鉄療法という現在のパラダイムに疑問を投げかけ、非経口投与が望ましい選択肢である可能性を示唆している

妊娠中の静脈内鉄の使用は、せいぜい散発的なものにとどまっている。 鉄剤の静脈内投与はほぼ一様に安全かつ有効であり、重篤な有害事象は極めて稀であることが多数の臨床試験で示されているが、現在利用可能な鉄剤のどれを使用するかにかかわらず、その使用に関する推奨は大きく異なっている。 2008年のACOG Practice Bulletinでは、「適量の経口鉄剤に耐えられない、あるいは飲もうとしないまれな患者」に鉄剤を静脈内投与することを推奨していますが、重度の吸収不良の患者には非経口鉄剤が有効であるという注意書きもあります。 これとは対照的に、2012年のイギリスのガイドラインでは、「鉄欠乏が確認された女性で、経口鉄剤に反応しないか耐性のない場合は、第2期以降と産後に非経口鉄剤を考慮すべきである」と述べています。 また、AchebeとGafter-Gviliは、妊娠中の貧血治療に関する最近のレビューで、経口鉄剤に不耐性の第2および第3妊娠期患者、ヘモグロビン濃度が10.5g/dL未満の第2妊娠期妊婦、第3妊娠期の鉄欠乏性貧血のすべての患者に静脈内投与による鉄剤投与を推奨しています。 インドでは、鉄剤の静脈内投与に関する国全体の推奨はありませんが、今回の会議が行われたカルナタカ州を含むいくつかの州では、特定の状況下で鉄剤の静脈内投与を推奨しています。 鉄欠乏症でない妊婦の治療に関する既存のガイドラインはありません。

妊娠中の鉄剤の静脈内投与の成功は、ほとんど新しいものではありません。 1964年と1973年に、鉄欠乏症の妊婦に鉄を静脈内投与する2つの異なる研究が行われ、2500人以上の妊婦に、1回の設定で鉄デキストランで完全に置換投与した場合の安全性と有効性が報告された。 その結果、重篤な有害事象を伴わない、ほぼ均質な有効性が確認されました。 しかし、それから50年以上が経過し、最近、妊娠中の鉄剤投与に関する米国初のプロスペクティブスタディが発表された。 74名の経口鉄剤不耐症、第2期および第3期の鉄欠乏症の妊婦を対象に、経口鉄剤不耐症の有無を質問し、存在すれば静脈内鉄剤による治療を行いました。 多剤併用アレルギーや喘息がない限り、全員に低分子鉄デキストラン1000mgを250mlの通常生理食塩水で1時間かけて前投薬なしに投与した。 この場合、試験投与前にメチルプレドニゾロンが投与された。 試験投与15分後に残りを1時間のバランスで注入したが、重篤な有害事象は観察されなかった。 登録された者は、1日後、2日後、7日後に電話で遅延反応の有無を評価された。 輸液後4週間または産後に、ヘモグロビン濃度および鉄のパラメータを測定した。 73人中58人の女性に、赤ちゃんの成長・発達の間隔について質問した。 前後の平均ヘモグロビン濃度は9.7および10.8 g/dL (P < 0.00001) 、フェリチンはそれぞれ14.5および126.3 ng/mL (P < 0.000001) であった。 6人の患者が一過性の軽微な輸液反応を経験しましたが、いずれも無治療で消失し、重篤な有害事象は認められませんでした。 生後3カ月から3歳までの58人の乳児のデータを入手することができました。 1名には発達の遅れが報告されましたが、11ヵ月までに回復し、残りの57名は正常と報告されました。 鉄欠乏症と診断されたものはなかった。 著者らは、静脈内注射は毒性が低く、発表されている証拠の優位性と一致し、経口鉄よりも有効であり、その使用を最前線の治療に近づけることを支持すると結論づけた

これらのデータは、同じグループによる、189人の連続、非選択、経口鉄不耐性の第2、第3期妊娠患者に低分子鉄デキストラン1000 mgを1時間で投与した既発表の観察研究を支持する。 ヘモグロビン濃度は 58% で 1-1.9g/dL 増加し、24% で 2g 以上増加した。 貧血は95%で消失した。 重篤な有害事象は観察されなかった。 低分子鉄デキストランの大量，単回，迅速投与は有効であり，安全かつ簡便であると結論づけた． 最近の前向き国際非盲検無作為化比較試験では、カルボキシマルトース鉄と経口鉄が比較された。 より多くの被験者が、経口鉄剤群で見られた頻繁な胃腸の副作用なしに、静脈内投与製剤で補正を達成した。 低分子鉄デキストランとカルボキシマルトース第二鉄の別のプロスペクティブな比較では、著者らは、どちらのグループでも重篤な有害事象なしに4週間で 2.34-2.57 g/dL のヘモグロビン上昇を報告し、両方の製剤は有効で安全、有害事象のリスクが低いと結論付けた

妊娠中の静脈内鉄に関する多数の発表済みエビデンスを網羅的にまとめるのは本レビューの権限ではない(注1)。 しかし、提供された例示は、妊娠中の鉄欠乏を修正するためのすべての静脈内鉄製剤の安全性と有効性を支持する発表データの圧倒的優位と一致している。 事実上すべての発表されたエビデンスに一貫して見られるのは、重篤な有害事象がないことである。 では、なぜ産婦人科医の間で、妊娠中の鉄欠乏症の治療パラダイムに鉄剤の早期使用を取り入れることに抵抗があるのでしょうか？ その答えは、アナフィラキシーを含む重篤な有害事象を恐れる民間伝承と、FDAから最高の安全性評価を受けた鉄剤がないという事実が、訴訟社会（特に米国）の中ですでに苦労している産婦人科医を落胆させるからではないだろうか。 軽微な輸液反応を重篤な過敏症と誤解することが、さらにその使用を抑制している。 高分子量鉄デキストランからなる旧製剤の鉄剤は、現在では入手できないが、重篤な過敏症の発生率は1～3％であった。 スクロース鉄とグルコン酸鉄は安全で有効であるが、炭水化物のコアが小さいため鉄との結合が弱く、不安定な遊離鉄が増加するため、一度に200-300 mg以上の投与はできない。 米国、欧州、アジアの新しい製剤には、低分子鉄デキストラン、カルボキシマルトース鉄、フェルモキシトール、イソマルトシド鉄などがあるが、複合糖質のコアが鉄を強固に結合し、遊離鉄の量を制限するので、15-60分の短い1回の訪問で完全補充量として投与することが可能である。 これらの製剤は、スクロース鉄やグルコン酸鉄よりも注入反応の発生率が低く、重篤な有害事象の発生率もはるかに低く、そのような重篤な事象の推定発生率は25万回投与に対して1回未満となっています。 この大規模な集団のうち、935人が妊娠中であり、さらに748人が周産期であった。 鉄剤の筋肉注射は痛みを伴い、何度も注射する必要があり、臀部に痛みを伴うため、臀部肉腫との関連が指摘されており、避けるべきとされている。 全体として、プラセボを含む対照群と比較して、鉄剤静脈内投与による重篤な有害事象の増加は認められなかったものの、まれではあるが、鉄剤静脈内投与による注入反応が認められた（95％CI 0.93-1.17, 97試験 I2 = 9％）。 いずれの製剤においても安全性、有効性に差はなく、すべての前向き試験、施設内レトロスペクティブ試験、メタアナリシスと一致することが報告された

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