血友病AとBの臨床表現型の類似点と相違点
重度の血友病患者が経験する多数の出血エピソードは、長期の障害につながる可能性があります。 関節出血の再発は、重度の関節症、筋萎縮、偽腫瘍を引き起こし、慢性疼痛や運動機能の低下につながり、関節機能を改善するために手術や人工関節置換術を必要とすることが多いのです。 HAとHBは類似した臨床的特徴を示すが、いくつかの研究では出血頻度や因子消費量14、臨床スコア15、整形外科手術の必要性などに違いがある可能性が報告されている16,17
HBの臨床経過が異なる可能性は、当初1959年にクイックが18、彼自身が調査した24例のHBを基に示唆したものであった。 彼は、HBは最も重篤な状態でもHAより無力で障害が少ないこと、そしてこの違いは特に青年期以降に顕著であることを観察している。 しかし、歴史的には、いくつかの研究において、重症のHBはFIX <2% で定義され、通常FVIII <1% で定義されるHAに比べて出血傾向が少ないことに寄与していると考えられることを心に留めておく必要がある。 しかし、Quickから40年後、スコットランドでLudlamらにより血友病患者の人口統計学的特徴、入院歴、死因を報告するレトロスペクティブ研究が行われた19。彼らは、1980年から1994年の間に主にオンデマンド治療を受けた血友病患者282人をレトロスペクティブに研究している。 著者らは，すべての重症度においてHB患者の入院率が低いことを見出し，これらの患者はHA患者に比べ，より軽度の出血表現型を持っていることを示唆した。20 2-19歳の血友病男性4,343人から収集したデータは、年齢、出血回数、家族歴、保険の有無、整形外科処置、予防薬の使用、診断時と血友病治療センター（HTC）初診時の年齢、通院回数、血友病タイプ、阻害剤の有無、人種・民族、BMIなどであった。 著者らは、全体として、血友病患者は、年齢や重症度にかかわらず、一貫して出血エピソードが少ないと報告している事実を強調しました。 興味深いことに、中等度因子欠乏症の患者のうち、HAの患者はHBの患者と比較して可動域制限の程度が高かったのです。
カナダにおけるあらゆる年齢と重症度のHAまたはHB患者における予防薬の使用について説明することを目的として2006年に行われた調査でも、HAとHB治療の間にいくつかの違いがありました21。 予防薬の使用状況を比較したところ、重症HB患者の32％が予防薬を受けていたのに対し、重症HA患者の69％が予防薬を受けていたと報告されました。 しかし，この差が臨床的表現型における現実的または認識された差の結果なのか，単にHB患者に対する従来の治療アプローチを反映しているのかは明らかではない。
しかし，その後の研究でも同様の結果が報告されている。 Schulmanらは、重症度を評価するための複合スコア（Hemophilia Severity Score, HSS）の構築を目的としたプロジェクトにおいて、HA（n=67）およびHB（n=33）患者100名を評価しました15。これは、臨床重症度を包括的に測定する目的で、年間の関節出血の回数、整形外科関節スコア、年間のFVIII使用量を考慮したものでした。 興味深いことに、HSSは重症HBよりも重症HAの方が高かった（中央値＝0.29、IQR＝0.23-0.45）（P=0.031）。 この結果は、その後イタリアで行われた小規模の単施設試験でのスコアの外部検証では再現されなかった。 このケースでは、65人の連続した血友病患者（HA 57人、HB 8人）が登録され、HAとHBの間でHSSスコアの差は認められなかった（中央値：重症HA 0.87 対重症HB 0.91）22
数年後、HBと比較して重症HAの臨床表現型の差の可能性を間接的に示した追加研究が発表された。 この単施設症例対照研究は、重症血友病患者の臨床的表現型の予測因子としての遺伝子型と内因性トロンビン電位（ETP）の役割を評価するためにイタリアで実施されました3）。 3
最近、カナダの単一施設のレトロスペクティブ研究で、重症および中等症のHAおよびHBの成人患者における出血頻度と濃縮因子の使用量の違いの可能性を評価する研究が発表されました14。 両群間に因子消費の点で有意差は認められなかったが、HA患者68人中10人（14.7％）が筋骨格系合併症の治療のために外科的処置を受けたのに対し、HB患者群では21人中1人（4.7％）だけであった。 また、出血事象はHA群でより頻度が高かった。 重症HA群では合計2,800件の出血事象が報告された（平均16件／患者／年）のに対し、重症HB患者では合計502件の出血が報告された（平均11件／患者／年）。 しかし、数年後、小児のHAとHB患者を対象とした研究で、明らかに対照的な結果が示されました23。全体として、この研究は、重症および中等症の血友病AおよびBの疾患の初期段階における出血表現型の重症度を類似させることを示しました。
この解析の患者コホートは、PedNetHaemophilia Registry研究の連続した重症および中等症のHAとHB患者、およびRODIN研究の重症HA患者から構成されています。 重症HA患者582人と重症HB患者76人が含まれ、凝固因子に初めて触れた年齢（0.81 vs. 0.88歳；P=0.20）、最初の出血年齢（0.82 vs. 0.88歳；P=0.36）、最初の関節出血年齢（1.18 vs. 1.20歳；P=0.59）に違いはなかった23 。 しかし、本試験が他の試験と大きく異なる点は、a)年齢（小児と成人）、b)予防薬の広範な使用（著者らは、2000年1月1日から2010年1月1日までに生まれた患者の90％において、継続的予防薬による治療を意図した均一な治療を報告）、c) 評価対象結果の種類（疾患初期の出血特性、後年の出血表現型および筋骨格系の合併症）、であることを念頭に置くべきである。
両者の出血エピソードの頻度が異なることの確かな裏付けは、遺伝子組換え長時間作用型製剤を用いた第III相試験で、すべてオンデマンド治療を受けているHAとHBの患者を募集した最近の二つの試験から得られている24,25。 これらの研究では、登録時に、試験に入る前の1年間の年換算出血率がHA患者で有意に大きかったことが明確に示された。
HAとHBにおける血友病性関節症の異なる進化の可能性を理解するために、2016年にMelchiorreらによって大きな貢献があった26。この研究では、主に成人患者を含み、年齢と血友病の頻度でマッチさせると超音波スコアは、HAの方が有意により悪かったと示された。 同様に、HB群における世界血友病連盟の臨床スコアは、血症総数が同程度のHA患者よりも低い 、関節症が重症でないことを示していました。 さらに、循環血中osteoprotegerin（軟骨下骨の保護的役割を果たす）、receptor activator of nuclear factor-kB and RANK ligand（破骨細胞の活性化と骨びらんに関与）の分析は、HB患者においてより好ましいプロファイルを示していた。 これらの患者から採取した滑膜組織の組織学的分析でも、一貫した結果が得られている。 まとめると、これらのデータは、HB患者における関節症の軽度の進展を確認し、関節の悪化の異なる速度および疾患の重症度の基礎となる病態生理学的メカニズムの理解を広げました。
Mancusoらが2018年に発表したデータ27は、臨床的に重度の血友病（CSH）の定義基準の開発および検証を目的とした研究を報告し、同じ残留因子活性の患者を比較するとFIX欠損がより軽い臨床表現型と関連していることを再び示しました。 今回、著者らは、一段階凝固測定法を用いて診断時に測定した残存循環血液型FVIII/FIXが、重症臨床表現型（CSHスコア>3と事前に定義）を識別する能力を評価しました。 重要なことは、カットオフ値を1IU/dLとした場合、FVIIIでは0.87の感度を示したが、FIXでは0.68（95％CI：0.43-0.87）しか示さなかったことである。 この研究では、重症HA患者の65.5％（238人中156人）と重症HB患者の41.2％（31人中13人）がCSHスコア＜8234＞3だった。重症スコア＜8234＞3のHA患者の割合が高いことは、この患者群ではHB患者の表現型がより軽度の可能性も示唆される。 重症患者において、HAの出血症状が臨床的により重症である確率は2.63（95%CI: 1.23, 5.64）であった。 これらの結果は、最近、軽症のHAとHB患者を対象とした研究でも確認されている28
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