閉経後骨粗鬆症治療におけるゾレドロン酸の有効性
これまでの多くの臨床試験で、閉経後骨粗鬆症治療に関して、ゾレドロン酸の年次静注の有効性は実証されています。
閉経後骨粗鬆症の適応は、HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007) に基づいている。 この試験には7765人の患者（平均年齢73歳）が参加し、ベースライン時、12カ月時、24カ月時にゾレドロン酸（5 mg）またはプラセボの15分単回注入を受けるよう無作為に割り付けられた。 患者は36ヶ月まで追跡された。 組み入れ基準は、腰椎のBMD Tスコアが-1.5以下、かつ軽度または中等度の椎体骨折が2つ以上、あるいは大腿骨頚部のBMD Tスコアが-2.5以下、かつ椎体骨折があるかないかのエビデンスであった。 ゾレドロン酸の投与により、3年間の形態的椎体骨折のリスクはプラセボと比較して70％減少しました（形態的椎体骨折の発生率はプラセボ群10.9％に対してゾレドロン酸群3.3％、相対リスク0.30、95％信頼区間=0.24-0.38）。 さらに、股関節骨折のリスクは41％減少しました（股関節骨折の発生率はゾレドロン酸群で1.4％、プラセボ群で2.5％、ハザード比＝0.59、95％CI＝0.42-0.83）。 非椎体骨折，臨床的骨折，臨床的椎体骨折は，それぞれ 25%，33%，77% 減少した（すべての比較で p < 0.001）． また、ゾレドロン酸を投与された患者では、BMDと骨代謝マーカーが有意に改善された。 本試験の結果から，閉経後骨粗鬆症患者において，年 1 回のゾレドロン酸の 3 年間の注入により，椎体骨折，股関節骨折，その他の骨折のリスクが有意に減少することが示唆された． ただし、HORIZON試験では、既に椎体骨折を生じている患者を採用したため、骨折の既往がない患者と比較して骨折の抑制率が高い高リスク集団となった可能性を考慮する必要があります。
アレンドロン酸による治療歴のある低BMDの閉経後女性において、アレンドロン酸70mg週1回経口投与とゾレドロン酸5mg単回投与の安全性と有効性を評価するために、多施設共同無作為二重盲検試験（McClung et al 2007）が行われた。 この試験では、骨粗鬆症の女性を対象に、アレンドロネート経口剤から切り替えてから 12 ヵ月後に、ゾレドロン酸 5 mg を単回注入することで BMD を維持しました。 ゾレドロン酸群では、バイオマーカーの平均値は、3 ヵ月後にベースラインより低下し、6 ヵ月後にベースラインに戻り、その後上昇したが、閉経前の範囲にとどまった。 一方、アレンドロン酸投与群では、試験期間中、バイオマーカーの平均値はベースライン値またはそれに近い値を維持した。 有害事象の全体的な発生率は、両群で同程度であった。 さらに、骨生検の結果、両剤とも骨粗鬆症に見られる過剰なリモデリングを抑制することが示されました。 より具体的には、ベースラインの特徴が同等である23の検体で、検査に十分な組織が得られた。 すべての標本は外観が正常で、テトラサイクリン2重標識が十分に含まれており、両治療法ともリモデリングが継続していることが示された。 骨髄の線維化は見られず、骨組織は正常で、無機化骨質が過剰に蓄積していないように思われた。 2つの治療法は、静的および動的な組織形態測定にほぼ同じ効果をもたらした。 ゾレドロン酸とアレンドロネートで治療した群の活性化頻度の点推定値の中央値は、それぞれ0.08と0.09であった。 このことから、ゾレドロン酸治療により骨代謝が過度に低下することはないことが確認された。 また、参加者が示した好みについては、78.7%の患者が週1回の内服治療よりも年1回の点滴治療を好んでいた。 以上のことから、アレンドロン酸の経口投与からゾレドロン酸5 mg点滴静注に切り替えても、少なくとも12カ月間は治療効果が維持されることが確認された。 この研究によると、プラセボ群に比べ、ゾレドロン酸群では、海綿骨体積の増加（p=0.020）、海綿骨数の増加（p=0.008）、海綿骨の分離減少（p=0.011）、結合密度の改善傾向（p=0.062）が見られ、ゾレドロン酸投与後の海綿骨の構造が良好に維持されることを示しています。 また、骨生検では、プラセボと比較して、活性化頻度の減少、無機化表面および体積参照骨形成率の減少を引き起こし、ゾレドロン酸が骨回転の減少に関連することが示された。 さらに、ゾレドロン酸投与群では、ミネラル付着率が改善され（p = 0.0002）、骨芽細胞機能の改善が示唆されています。 最後に、ゾレドロン酸は、両群で類似のミネラル化ラグタイム、ゾレドロン酸投与患者で低いオステオイド体積（p < 0.0001）およびオステオイド厚（p = 0.0094）が示すように、新規形成骨の通常の骨形成およびミネラル化に関連付けられています。 以上のことから、ゾレドロン酸は、adynamic boneの兆候を示すことなく、骨のターンオーバーの減少、骨の構造および質量の保存に有利であることがわかった。
A randomized, double-blind, double-dummy, multi-center, 24 週間の試験（Saag et al 2007）では、1 週目の尿中の I 型コラーゲンの N-テ ロペプチド（NTX）の減少で評価した BMD が低い（DXA による T スコアが ≤2）閉経後女性において、ゾレドロン酸 5 mg（n = 69）とアレンドロン酸 70 mg（n = 59）を毎週経口投与して比較し、両者の作用発現を評価し た。 ゾレドロン酸はアレンドロネートと比較して1週目の尿中NTX濃度が有意に低下し、より迅速な作用発現が示唆された(p < 0.0001)。
1週目のNTX値が検出限界未満だった患者はゾレドロン酸投与群で6名、アレンドロネート投与群で0名。 24週間の試験期間中，ゾレドロン酸群はアレンドロン酸群に比べ，尿中平均NTX値が有意に低かった。 尿中平均NTX値が最も低かったのは，ゾレドロン酸群では1週目であった． その後，徐々に上昇し，12週目から試験終了まで，閉経前女性の基準範囲内で安定した値を示した。 アレンドロネート群では，尿中NTXの平均値はより緩やかに減少し，12週目には最低値となった。 24週目の尿中NTXが検出限界以下であった患者は，ゾレドロン酸群で1名，アレンドロネート群で0名であった。 血清中のβ-CTX（C-terminal telopeptide of type I collagen）濃度の経時的な減少は，尿中のNTXと同様であった． ゾレドロン酸は、アライドロン酸に比べ、ベースライン後のすべての時点において、血清β-CTX値を有意に低下させた。 24週目の平均β-CTXは、アレンドロネート群では閉経前の基準範囲内、ゾレドロン酸群では基準範囲よりわずかに低い値でした。 また、血清中のβ-C-Telopeptide of Type I Collagen（β-CTX）値は、24週間の試験期間中、アレンドロン酸に比べゾレドロン酸でより低下し、12週目から試験終了まで閉経前の範囲に留まりました。 また、骨特異的アルカリフォスファターゼ（BSAP）値は、両群でより緩やかな減少を示し、12週目には閉経前の範囲に到達しました。 この試験によると、ゾレドロン酸5mgの単回投与は、アレンドロン酸70mgの経口投与と比較して、骨吸収マーカーの減少がより大きく、より速やかに起こるが、骨形成に対する効果は両者とも同等であることが示された。
Reidらによる1年間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、BMDの低い閉経後女性351人を対象に、プラセボまたはゾレドロン酸の静脈内投与5レジメン（3カ月間隔で0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg、年間合計4 mgまたは2 mgずつを6カ月間隔で投与）を行いました（Reidら 2002）。 目的は、ゾレドロン酸の骨回転率および BMD に対する効果を評価することであった。 BMD の増加は、プラセボと比較して、すべてのゾレドロン酸投与群で同程度であり、大腿骨頚部で 4.3% から 5.1% の間、3.1% から 3.5% の間の範囲であった。 骨吸収の生化学的マーカーは、すべてのゾレドロン酸投与群で試験期間中、有意に抑制されました。 本試験によると、ゾレドロン酸の年1回の注入は、骨折に対する有効性が証明されているビスフォスフォネートの日用内服と同等の骨回転率および骨密度に対する効果をもたらすため、閉経後骨粗鬆症に対する有効な治療となる可能性がある。 ゾレドロン酸4mgを年1回、2年、3年または5年間投与したところ、骨代謝の過剰な低下や安全性に関するシグナルは認められず、良好な忍容性が確認されました。 さらに、BMDは有意に増加し、骨代謝マーカーはベースラインから減少し、閉経前の基準範囲内に維持された。
HORIZON再発骨折試験では、ゾレドロン酸投与患者の骨折の再発と死亡率を評価した（Lyles et al 2007）。 この試験では、1065人の患者がゾレドロン酸5mgを1年ごとに静脈内投与され、1062人の患者がプラセボを投与されるよう割り当てられた。 股関節骨折の外科的治療後、90日以内に初めて点滴が行われた。 目的は、股関節骨折後の新たな臨床的骨折と死亡率に対するゾレドロン酸の影響を評価することであった。 臨床的骨折の発生率は、ゾレドロン酸群8.6％、プラセボ群13.9％であり、ゾレドロン酸により35％のリスク低減が認められました。 臨床的な椎体骨折の新規発生率はそれぞれ1.7％と3.8％、非椎体骨折の新規発生率はそれぞれ7.6％と10.7％であった。 死亡率に関しては、ゾレドロン酸投与群では、あらゆる原因による死亡が28％減少しました（p = 0.01）。 この研究によると、低外傷性股関節骨折の修復後90日以内にゾレドロン酸を毎年注入することは、新たな臨床的骨折の割合の減少および生存率の改善と関連していた
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