Discussion
3次医療施設における我々のレトロスペクティブコホートでは，Mayo paraneoplasticパネルは1日平均1.68パネルと頻繁にオーダーされた． 神経科医はこの検査の使用において大きな役割を担っており、真陽性となったすべてのパネルを含め、86%のパネルに関与していた。 パネル検査の意図しない結果としては、真陽性に比べ偽陽性の割合が高いこと（≒2.5対1）、腫瘍随伴性疾患とは考えにくい臨床症状のタイプに使用されていること（indication creep）などがあげられる。 さらに、陽性頻度の高い6つの抗体のうち5つは、主に特定の末梢神経系疾患に適応があるが（N型およびP/Q型カルシウムチャネル抗体、アセチルコリン受容体神経節抗体、線条筋抗体、アセチルコリン受容体抗体）、パネルは中枢神経系疾患に送られることが多いため、これらの末梢性抗体はしばしば不適切な適応で送られる。11 したがって、これらの抗体は腫瘍性傍系パネルの検査特性を改善できる可能性があるといえる。
Mayoの腫瘍随伴性パネルの検査特性を調査した以前の研究でも、同様の結果が得られている11。 我々の集団では、17.4%のパネルが陽性となり、陽性結果の71.3%は偽陽性であった。 他の研究者も高い陽性率(12%および14%)を示した。12,13 2つの集団で同様の結果が得られたことから、腫瘍随伴性検査に対する現在のアプローチに改善が必要であることを示唆する証拠が積み重なっている。 我々は，真の陽性の検査のうち2つを除くすべてが，腫瘍随伴性疾患と関連することがよく知られている臨床像のタイプに見られることを発見した。 これらの患者集団に検査を限定すれば，感度を大きく犠牲にすることなく，検査数を74％削減することができる． 脊髄症、全身性疼痛や片頭痛、消化管運動障害などの特定の臨床症状で検査を行うと、偽陽性が頻発した。 これは、特定の臨床症状ではなく、幅広い腫瘍随伴性疾患を対象としたパネルや、ほとんどすべての神経疾患と抗体の関連性を示唆する研究など、複数の要因によるものであると思われる。 Mayo Medical Laboratory の結果を用いた以前の研究では、自己抗体陽性の患者には非常に多くの臨床症状が見られることが示されている14,-16。しかし、これらの研究では、腫瘍随伴性疾患のゴールドスタンダード定義が報告されていないため、異なる臨床症状タイプに対する検査特性は不明確である。 さらに、対照群と神経学的に無症状な癌患者における高い陽性率は、本研究で示されたような高い偽陽性率の可能性を示唆している。 特定の臨床症状をターゲットにした腫瘍随伴性パネルの開発は、これらの限界を緩和するための実行可能な戦略である。 重症筋無力症とランバート・イートン筋無力症候群のパネルはすでに存在するが、脳炎、亜急性自律神経失調症、感覚神経障害、スティッフパーソン症候群のパネルは、現在の包括的なパネルに代わるものとして必要とされているパネルの例である。 メイヨーメディカルラボラトリーでは、脳症、てんかん、認知症、消化管運動障害、自律神経失調症のパネルを提供しているが、パネル間の主な違いは、どの抗体を直接評価し、どの抗体を反射検査のみとするかである。
先行研究とは異なり、我々は真陽性結果の臨床的予測因子と下流検査における偽陽性の関連についても評価した。 その結果、真の陽性と有意に関連する予測因子は2つだけであった。 外来受診の場合、ORは約2であったが、probable presentation typeはORが60に近かった。 したがって、臨床医は他の患者レベルの要因よりも、適切な臨床症状でこれらの検査をオーダーすることに焦点を当てるべきである。 我々は、偽陽性と比較して、真陽性は多くの下流診断検査や治療と関連することを発見した。 同様に、偽陽性は真陰性に比べ、多くの下流診断検査や治療と関連するが、その差は胸部CTでのみ有意であった。 これらの結果は、医師は真の陽性と偽陽性をある程度区別することができるが、偽陽性の結果は下流の診断カスケードにつながっている可能性が高いことを示唆するものである。 これらのカスケードは、より多くの不要な検査や治療につながる可能性がある。
最も頻繁に陽性となる6つの自己抗体には、腫瘍随伴性疾患の大規模パネルに含まれない潜在的理由がすべてある。 線条体筋抗体は、我々の集団で最も頻繁に偽陽性となる結果である。 さらに、他の抗体がより優れた検査特性を有している重症筋無力症以外に、どの神経症状がこの抗体と関連しているかは不明である。 線条筋抗体が陽性であることは、重症筋無力症の患者の胸腺腫の可能性を示すのに最も有用であるが15、この症状の患者は、すでにこの癌のスクリーニング検査を日常的に受けている19,20。したがって、偽陽性を抑制する1つの簡単なアプローチは、この抗体を腫瘍随伴性パネルから完全に除外することかもしれない。 P/Q-およびN型電位依存性カルシウムチャネル抗体もまた、頻繁に偽陽性となる。 これらの抗体は、ランバート・イートン筋無力症候群との関連がよく知られていますが、他の神経学的症状との関連はあまり明らかではありません。 神経症状を有する集団、健常対照者、神経学的に無症状の癌患者における陽性率は同等であり、その有用性に疑問を投げかけている16。 同様に、神経節アセチルコリン受容体抗体は偽陽性であることが多く、神経症状のある集団、健常対照者、神経学的に無症状の癌患者において、同程度の陽性率を示す14。 さらに、LGI1およびCAPR2に対する抗体を持たない電位依存性カリウムチャネル抗体は、自己免疫疾患と関連していない。21 電位依存性カリウムチャネル抗体の検査をLGI1およびCAPR2に対する抗体の検査に置き換えれば、陽性率は半分に減少すると思われる。 最後に、筋アセチルコリン受容体抗体は偽陽性となることが多く、重症筋無力症との関連のみが示されている22,23。この抗体による検査は、重症筋無力症に似た症状のある人に限定し、陰性の場合はMUSK抗体への反射検査を含める必要がある。 重症筋無力症の患者に対する腫瘍随伴性パネル検査が他の部位で行われるかどうかは不明であるが、これらの患者では筋アセチルコリン受容体抗体とMUSKの検査に焦点を当てることが最適なケアであろう。 現在のエビデンスを考慮すると、メイヨーパラネオプラスチックパネルは、陽性率の高い6つの抗体を削除し、これらの抗体の検査をランバート・イートン筋無力症候群、亜急性自律神経障害、重症筋無力症などの特定の臨床像に限定することで大幅に改善される可能性があります。 また、電位依存性カリウム抗体検査は、より特異的な抗体に置き換えるべきである。
制限事項として、レトロスペクティブ・コホートデザインでは、カルテの抽出と臨床症状の種類と検査結果のカテゴリーに関する判断が必要となる。 2人の医師が高い一致率でこれらの評価を行うことを義務付け、コンセンサスによって相違点を解決することで、これらの潜在的な問題を軽減した。 検査結果のカテゴリーを決定する際、抗体と関連することが知られている症候群が真陽性の基準であったため、研究者は抗体結果を盲検化しなかった。 この基準をなくすと、偽陽性の割合が増えるだけであった。 本研究の規模が小さいため、真陽性の臨床的予測因子や下流検査における偽陽性の関連性を判断する能力に限界がある。 しかし、この限界にもかかわらず、我々は有意な関連性を見出した。 同様に、サンプルサイズが小さいため、Mayo paraneoplasticパネルの診断検査特性、特に個々の抗体に関する決定的な結論には限界がある。 これらの結果の他の診療環境に対する一般化可能性は不明であり、さらなる研究が必要である。 しかし、他の研究者が同様の定義を使用し、同等の結果を得ている。 同様に、どのような臨床症状が腫瘍随伴性疾患と関連するかについてのコンセンサスも存在しない。 このような事実にもかかわらず、我々は、可能性のある臨床症状またはその他の臨床症状を有すると分類した患者の中から、わずか2名の真陽性を見出した。 この研究の追跡期間が平均1.3年と短かったため、数年後に発生する可能性のある癌の発見が過小評価された可能性がある。 我々の真陽性の定義は、Mayo paraneoplastic panelの診断特性を最も寛大に評価するために、偽陽性ではなく真陽性に分類する側に立つように設計されている。 我々の定義にもかかわらず、偽陽性の割合が高かった。 同様に、偽陰性は自己免疫疾患不明者を含むかもしれないが、このカテゴリーの比率は低かった。 個々の自己抗体の診断特性は大きく異なる。 例えば、ANNA-1抗体とGAD65抗体の陽性結果は、数は少ないがすべて真陽性であった。 また、細胞ベースのアッセイで検出された抗体の診断特性は、我々のサンプルではいずれも陽性でなかったため、判断することができなかった。 我々の結果は、メイヨー血清腫瘍随伴性自己抗体評価に関するものである。 他の検査施設では、パネルに含まれる抗体により、検査特性が異なる可能性がある。 さらに、メイヨーパラノプラティックパネルは、すべてのパラノプラティック抗体のサブセットのみを含み、それぞれ独自の診断検査特性を持つ。
メイヨーパラノプラティックパネルは頻繁に注文され、ほとんどが神経科医の関与で、高い陽性率であった。 陽性例のうち、大半は偽陽性であった。 多くの異なる臨床症状に対してデザインされた多数の自己抗体からなるパネル検査は，高い割合の偽陽性，適応の不気味さ，各患者の特定の臨床症状とは関連しない抗体の検査など，意図しない結果をもたらしてきた。 現在のパネルを改善し、医師が適切な臨床状況でパネルをオーダーできるよう支援するための介入が必要である
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