Discussion
本研究では、1年間のフォローアップ後のMACE率はアスピリン群よりクロピドグレル群の方が有意に高かったことが示された。 クロピドグレル投与患者はアスピリン投与患者に比べ、脳卒中やAMIの再発リスクが高かった。 しかし、死亡のリスクはclopidogrel群でもアスピリン群でも同程度であった。
clopidogrel群のMACE率が高いことは予想外であった。 CAPRIE試験では、クロピドグレルで治療した患者はアスピリンよりも複合血管イベント（虚血性脳卒中、AMI、死亡）のリスクが低く（5.32％対5.83％）、クロピドグレルの方が相対リスク減少（RRR）が8.7％高かったと報告されている（95％CI = 0.3-16.5, p 0.043 ）。 しかし、この結果は、clopidogrelの作用が、主に末梢動脈疾患（PAD）患者のサブグループにおいて23.8％（95％CI = 8.9-36.2、P<0.01）という最も大きな効果をもたらし、脳卒中やAMIのサブグループにおいては認められなかったことによるものかもしれない。 CAPRIE試験では、約33％のPAD患者が組み入れられ、全体的な結果においてclopidogrelがアスピリンよりも有益であると思われる可能性が出てきた。 本試験では、PAD患者数は十分に記録されていないが、PADの有病率はアジアでは欧米諸国よりはるかに低いので、低いはずである 。 台湾におけるPADの有病率は約7.2％であると報告されている。
本研究でアスピリンがclopidogrelよりも高い有効性を示した理由は、複数の要因が考えられる。 まず、今回の被験者にはclopidogrel抵抗性がある可能性がある。 虚血性脳卒中患者における抗血小板薬耐性は、近年注目されているところである。 clopidogrelもaspirinも抵抗性あるいは非反応性で、虚血性脳卒中患者の治療失敗の原因となる可能性がある。 アスピリン抵抗性はCOX-1、COX-2、トロンボキサンA2合成酵素の遺伝子多型に関連し、clopidogrel抵抗性は受容体P2Y12、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19、ABCB1の多形に起因する可能性があるとされている。 アジア人と白人におけるアスピリンの遺伝子多型を比較した研究はこれまでなかった。 しかし、アジア人、特に中国人のクロピドグレルの遺伝子多型は、白人より高いことが報告されている。 CYP2C19 loss-of-function alleleの保有者は、中国人の50％から60％であるのに対し、白人の15％から30％である。 この対立遺伝子の保有者は、クロピドグレルの代謝率が低い。 このことは、我々の研究対象者がclopidogrel耐性になるリスクを高くしている可能性がある。 最近のメタアナリシス研究では、虚血性脳卒中またはTIA患者における抗血小板療法の有効性と関連する治療中の高い血小板反応性（HTPR）の有病率は、アスピリンで23％（95％CI：20-28％）、クロピドグレルで27％（95％CI：22-32％）と報告された。 さらに、アスピリンは、抗血小板作用に加えて、脂質過酸化やDNA損傷の抑制による抗酸化作用で、*OHフリーラジカルの発生を抑え、血管傷害を軽減する薬理効果も発揮している
。 また、アスピリンはシクロオキシゲナーゼを阻害することにより抗炎症作用を示し、心血管および脳血管疾患患者における血管傷害の進行を抑制する。 両抗血小板薬でMACE率が10％前後であった先行研究の報告より大幅に高い値である。 Leeら（2014）の研究でもMACE率が高く、クロピドグレルで23.7％、アスピリンで38％と報告されている。 本研究も同じ台湾NHIDのデータベースを用いているが，虚血性脳卒中とアスピリン抵抗性の患者における血管リスク低減のためのクロピドグレル開始とアスピリン再投与を比較することが目的であり，対象基準が全く異なっている。 そのため，本研究の結果は，MACE発生率の低下に関しては，アスピリン再投与よりもclopidogrelの方が有利であった。
Taiwan Stroke Registry（TSR）を用いた別の研究でも異なる結果が得られた。 TSRを用いたこの研究ではMACE率を測定していないが、脳卒中の再発率はアスピリンで3.46％、クロピドグレルで3.79％と非常に低い値であった。 TSRプログラムは、台湾の大学病院と地域病院（ほとんどの三次病院）にある64の脳卒中センターが参加する政府出資のプロジェクトである。 TSRのデータは，NHIRDの全国脳卒中患者数を代表するデータとして認められている． しかし，NHIRDは三次病院だけでなく，台湾の地域病院や一次病院の外来・入院患者を対象にしている． したがって，これら2つのデータベース間の患者の特徴や転帰は異なっている可能性がある． しかし，本研究でMACEの発生率が高くなった理由については，NHIRDとTSRのビッグデータベースを用いたより詳細な解析によってさらに解明する必要がある。 脳内出血のリスクは両群で同等であったが，GI出血はclopidogrel投与群でaspirin投与群より多くみられた。 これは，先行研究との矛盾を示すものであった． しかし、この所見の背後にある理由については言及することができませんでした。 本研究では，無作為化比較試験（RCT）のような厳しい試験対象者の選択ではなく，より実臨床に近い実データを使用した。 したがって，抗血小板薬の有効性と安全性については，異なる結果をもたらす可能性がある。 実世界のデータおよび実世界の証拠（RWE）は、医療上の意思決定において価値があると認識されるようになってきている。 米国食品医薬品局（FDA）は、医薬品の市販後の安全性や有害事象を監視し、規制の決定を行うために実データとRWEを使用しています。 医療製品の開発者も、臨床試験や観察研究をサポートするためにリアルワールドデータとRWEを利用し、革新的な新しい治療アプローチを生み出しています。
その有効性と低コスト、世界中で入手可能なことから、アスピリンは今でも脳卒中二次予防の第一選択の抗血小板薬として推奨されています。 しかし、CAPRIE試験から得られたデータに基づいて、アスピリンとクロピドグレルの医療経済分析を行うと、今のところクロピドグレルに軍配が上がっている。 両薬剤の費用対効果についても、RWEを用いてさらに再定義する必要がある。 今回の知見に加え，aspirinがclopidogrelよりはるかに低コストであることから，aspirinの虚血性脳卒中のMACE予防効果はclopidogrelより優れていると考えられる。 本研究から得られた結果は，臨床医がより長期的な転帰を得るために，より適切な抗血小板薬を選択するための判断材料として有用であると考えられる。 第一に，本研究はレトロスペクティブなコホート研究であり，アスピリンとクロピドグレルのどちらを選択するかの臨床的判断が十分に文書化されていないことである。 第二に，PSマッチングを行ったとしても，非常に多様な健康プロファイルや抗血小板薬以外の様々な薬剤の同時使用に関連する交絡因子など，固有のバイアスが存在する可能性があることである。 これらの変数は、抗血小板薬の安全性と有効性、およびMACE発症の傾向に影響を与えるかもしれない。 第三に、本研究は中国人の患者を対象としたものであるため、本研究から得られた知見は他の人種に適用できない可能性がある。 第四に、使用された両抗血小板薬の安全性プロファイルを充実させるための有害事象がデータベースから得られなかったことである。 したがって，この問題についてはこれ以上議論することはできない。 最後に、本研究はMACEのリスクを決定するためのフォローアップ期間が1年しかなかったことである。 より長い期間の追跡調査によって，脳卒中二次予防のためにaspirinとclopidogrelを使用している2つの患者集団の間のMACE発症の長期リスクの明らかな差が強化されると思われる
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