Molecular and Clinical Oncology

Introduction

局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療オプションとして、導入化学放射線療法（CRT）と手術を組み合わせた三モード療法が有望である。 縦隔リンパ節転移を有する患者を対象に、導入CRT後の手術の予後効果について2つの無作為化第III相試験が実施された(1,2)。 これらの試験では、患者集団全体における手術の追加による有益性は示されなかったが、グループ間試験0139のサブセット解析では、肺切除を行わなかった患者に対して導入CRT後の外科的切除が有益であることが示され、適切な患者選択の意義が強く示唆された(2)。

治療開始前に推定される臨床因子は、患者の予後不良の潜在的な予測因子である。 これらの要因のうち、下葉腫瘍の起源は、外科的治療を受けた患者の予後不良と関連することが複数の研究者によって報告されている(3-5)。 しかし、早期のNSCLC患者から得られた、腫瘍の位置による予後差はないとする見解もある(6)。

本研究では、三剤併用療法を受けた臨床的(c) N2/3のNSCLC患者における腫瘍位置の予後に関する意義をレトロスペクティブに検討した。

患者および方法

患者

岡山大学病院では1998年から局所進行NSCLCに対して導入CRTが行われている(7,8)。 1999年1月から2011年11月までに当院で導入CRT後に手術を行ったNSCLC患者102例のうち、cN2/3期III患者76例を対象にレトロスペクティブに検討した。 病期分類は、International Association of the Study of Lung Cancer TNM staging system for NSCLC, 7th edition(9)に従って行われた。 病期は、胸部X線撮影、胸部および腹部CTスキャン、脳MRI、放射性核種骨スキャンまたは18-フルオロ-2-デオキシグルコースCTスキャン、気管支鏡検査で決定された。 各葉の所属リンパ節は、右上葉（RUL）は上縦隔リンパ節、右中葉（RML）は上縦隔および頚下リンパ節、右下葉（RLL）は頚下および下縦隔リンパ節、左上葉（LUL）は上縦隔、左下葉（LLL）は頚下および下縦隔に定義された。局所リンパ節を超える転移性リンパ節はoveryond regionalと定義した。 ステージング頚部縦隔鏡検査は、一部の患者において両側リンパ節局在を評価するために実施された。 9607>

本研究は、岡山大学倫理委員会の承認を得ている。 1日目と8日目の放射線治療前にドセタキセル（40mg/m2）を静脈内投与し、シスプラチン（40mg/m2）を投与した。 放射線治療は化学療法の初日に6-10MVのリニアックにて開始した。 放射線治療は化学療法の初日に6-10MVリニアックにて開始し、従来の分割プロトコール（2Gy/日）を用いて40-60Gyの総線量が計画された。 照射範囲は、原発巣とその周囲2cm、同側の肺門と縦隔の全幅、X線写真で確認できる病変部の周囲1cm、下方に頚骨下2cmまたはX線写真で確認できる腫瘍塊の下2cmとした。 CRT 導入後、患者さんは治療への反応を評価されました。 9607>

手術方法は、導入療法前の病変の程度に基づいて決定された。 胸壁や主要血管の再建を伴う切除が必要な場合は行われた。 気管支切片は心膜脂肪組織や肋間筋のペディクルで覆われた。 また，袖切開を行う場合は大網を吻合部の包帯として用いた． 胸骨後側部切開が基本であるが、鎖骨上や対側の縦隔リンパ節転移のある患者や、安全な切除を確保するために肺動脈などの大血管の確保が必要な場合は胸骨正中切開やトラップドア方式が採用された。 一次下葉病変の患者に対しては、8および9番リンパ節も郭清した。 術後治療は主治医の判断に委ねた。

評価

放射線治療はEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) criteriaに一定の修正を加え、complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), PDに分類した（既報7,10）。 吻合部の合併症は、気管支瘻、気管支血管瘻、出血、気管支狭窄、マラシアなどであった。 ルーチンフォローアップとして、少なくとも最初の2年間は3カ月ごとに、3剤併用療法終了後の3～5年間は6カ月ごとに、腹部CT検査と脳MRI検査を行った。

統計解析

全生存期間（OS）と無病生存期間（DFS）は、OSについては導入CRT開始日から死亡または最終フォローアップ日まで、DFSについてはあらゆる原因による死亡または局所・遠隔部位の疾患再発が確認されるまでとした。 局所再発は同側の胸部または縦隔に発生したもの、遠隔再発はそれ以外の場所に発生したものと定義した。

2群間の差の比較には、適宜、ウィルコクソン順位和検定とフィッシャー正確検定が用いられた。 OSとDFSの単変量解析はKaplan-Meier法、log-rank検定で行った。 すべてのデータはJMPソフトウェア、バージョン9.0.0（SAS InstituteInc.、Cary、NC、USA）を使用して分析した。 9607>

結果

患者特性

1999年1月から2011年11月の間に、岡山大学病院においてCRT後に手術を受けたNSCLC患者102人であった。 Pancoast腫瘍やcN0/1病変を持つ患者は除外された。 その結果、cN2/3病変の患者76名がこのレトロスペクティブ研究に登録された。 患者の特徴は表Iに要約されている。 患者の年齢の中央値は60歳（範囲、31-76歳）であった。 76人の患者には男性53人と女性23人が含まれ、43人が腺癌で、33人が非腺癌であった。 76人のうち、44人がIIIA期、32人がIIIB期であった。 縦隔リンパ節転移は、導入CRTの前に縦隔鏡または気管支内超音波ガイド下経気管支生検により36人の患者で病理学的に確認された。

三極療法

76例中49例が化学療法または放射線療法を減量せずに予定の導入期CRTを完了させることが出来た。 毒性は以前報告したもの(7)と同様であった。 放射線量の中央値は46Gyであった。 放射線応答はCR 1例（1.3％）、PR 35例（46.1％）、SD 40例（52.6％）で、PDの報告例はなかった（表Ⅰ）。 全例が完全切除で，凍結切片で確認された気管支断端は陰性であった。 術後在院日数の中央値は23日であった。 術後合併症として、吻合部合併症、肺水腫が4例に認められた。 下葉非腫瘍と下葉腫瘍の患者特性および治療効果を表Ⅰに示す。 下葉以外の腫瘍と下葉の腫瘍では、局所リンパ節転移の発生率に有意な差があった。 下葉腫瘍は非下葉腫瘍と比較して、より高い領域外リンパ節転移の発生率と関連していた（それぞれ61.1 vs. 20.7%；P=0.0016 ）。 放射線学的効果（CRまたはPR）は、非下葉腫瘍患者の27人（46.6％）、下葉腫瘍患者の9人（50.0％）に認められた（P＝0.72）。 術後合併症として、膿胸、吻合部合併症が非下葉2例（3.4％）、下葉2例（1.1％）に発生した（P=0.24）。 2013年6月のデータ解析時点で、5年OSとDFSはそれぞれ69.4％と53.5％であった。 追跡期間中央値は64ヶ月であった。 治療前後の予後因子を明らかにするために、治療前と治療関連の予後因子を分けて解析した。 OSの有意な治療前予測因子は、腫瘍の位置と領域外リンパ節転移の有無であった。 DFSの有意な予後因子は、腫瘍の位置、cNステージ、領域外リンパ節転移の有無であった（表II）。 治療関連因子では、OSの有意な予後因子はなく、DFSの有意な予後因子は放射線応答のみであった。

予後因子

患者グループ全体では、下葉腫瘍は他の部位と比較してOSおよびDFSが有意に短いことと関連した（OS、P=0.022、DFS、P=0.0007；図1AおよびB）。 5年OSとDFSは、非下葉腫瘍で77.0％と64.4％、下葉腫瘍で37.9％と20.1％であった。 再発は、非下葉腫瘍では遠隔転移14例、局所再発5例、下葉腫瘍では遠隔転移11例、局所再発2例であった（P=0.67）。

導入CRT前の病理学的にN2/3が証明された患者（n=36）に限定すると、下葉腫瘍の患者は非下葉腫瘍の患者と比較してOS（P=0.068）およびDFS（P=0.0075）が不利な傾向にあった（Table III）。 5年OS、DFSは非下葉腫瘍で80.4%、66.0%、下葉腫瘍で38.1%、14.3%であった。

考察

本研究では、三元療法による局所進行NSCLC患者において、下葉から生じた腫瘍は予後不良であることが証明されました。 患者特性は2つのグループ間で類似しており，非下葉腫瘍と下葉腫瘍由来の患者の間で導入CRTの効果に有意差はなかった。

今回の結果の説明として，診断時に下葉腫瘍を有するNSCLC患者は予想以上に病巣が広がっていたという可能性もある。 Rochaら（11）は，NSCLC患者109人を対象とした前向きコホート研究において，原発腫瘍の下葉への転位が早期（cstage I/II）NSCLCに対する手術後の上期と有意に関連することを示した。工藤ら（5）は、978人のNSCLC患者を対象としたレトロスペクティブ・コホート研究において、LLL腫瘍の患者と非LLL腫瘍の患者で、病期にかかわらずOS率は同等であったが、リンパ節転移のある患者では、非左旋腫瘍と比較してLLL腫瘍の5年OS率が有意に不良であったと報告している。 実際、我々の結果は、下葉腫瘍は非下葉腫瘍と比較して、有意に高い局所リンパ節転移の発生率と関連していることを証明した。 さらに、LLL腫瘍は解剖学的にRLL腫瘍と比較して、より容易に脊柱下リンパ節を経由して反対側の縦隔リンパ節に転移する傾向があると報告されている（12）。これらの観察を考慮すると、下葉腫瘍からの高いリンパ節転移率は、同じ病期の患者集団における、X線写真評価に基づくこの腫瘍患者の好ましくない予後の一因であると思われる。 OSおよびDFSは、右下葉および左下葉の腫瘍の間で有意差はなかった。 今回の結果は、過去の研究結果とともに、腫瘍の位置が予後因子である可能性を示唆しており、グループ間試験0139のような無作為化試験のデザインに層別化因子として含めるべきであると考えられる。

下葉以外の腫瘍と下葉の腫瘍の間で導入CRTの効果に統計的有意差はなかったが、下葉の腫瘍は病理学的CR率が低かった（下葉 vs 非下葉腫瘍、22.2vs 31.0％）。 下葉腫瘍は非下葉腫瘍に比べ、一般に放射線治療中の呼吸運動の影響を受けやすく、また下葉腫瘍は非下葉腫瘍に比べ照射野が広い可能性がある(13)。 正確な理由は不明であるが、放射線治療中の呼吸運動の違いが下葉腫瘍患者の予後不良の原因である可能性がある。

この研究の限界は、レトロスペクティブであることとサンプルサイズが小さいことから、重大な選択バイアスが存在する可能性があることが示唆された。 また、N2/3期はCRT導入前に病理学的に確認されておらず、ある症例は進行期と過大評価されていた。 そこで、病理学的にN2/3であることが証明された36症例に限定して解析を行った。 結論として、N2/3症例で三剤併用療法を受けた場合、肺の下葉に発生した腫瘍は予後不良因子であることが判明した。 この結果は、縦隔転移を有する局所進行NSCLCに対する無作為化試験を計画する際、特に三剤併用療法がプロトコールに含まれる場合、腫瘍位置を層別化因子として考慮すべきことを示唆するものである

謝辞

堀田勝之は中外製薬、日本イーライリリー、ファイザーから謝意を受けた。 木浦克之は、アストラゼネカ、中外製薬、第一三共、イーライリリー、グラクソ・スミスクライン、ノバルティス、サノフィ・アベンティスおよび大鵬薬品から謝礼を受領しています。

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です。