Metaplastic Versus Other Breast Cancer Subtypesの治療後のアウトカム

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研究論文

Amy C. Moreno1, Yan Heather Lin2, Isabelle Bedrosian3, Yu Shen2, Gildy V. Babiera3, Simona F. Shaitelman1

1. Department of Radiation Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
2. Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
3. Department of Surgical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.

より入手可能 目的：退形成性乳癌（BC）は，まれではあるが侵攻性の高い組織学的サブタイプである。 我々はその診断に関連する因子を特定し，メタプラスティックBCの管理および転帰を，他のBC，特にトリプルネガティブ表現型の多い浸潤性乳管癌のそれと比較することを目指した

Patients and Methods: 2010～2014年にNational Cancer Data Baseで浸潤性BCと診断された女性を特定し，単変量解析を用いて，BCサブタイプ別にベースラインの患者および腫瘍特性を比較した。 全生存期間（OS）はKaplan-Meier法で推定し，多変量Cox比例ハザードモデルを用いてOSの独立した予測因子を同定した＜3525＞＜375＞結果。 247,355例中、2,084例（0.8％）がメタプラストBC、55,998例（23％）がトリプルネガティブBC、77％がその他のBCであった。 非形成性BCと比較して，形質転換BCの女性は診断時に高齢であること（年齢の中央値，62歳対59歳），≧1の併存疾患があること（22％対18％），メディケアを利用していること（41％対33％；P<0.001）が多かった。 メタプラスティックBCは基底細胞様である傾向があり（77％），トリプルネガティブまたはその他のBCと比較して，メタプラスティックBCは高い臨床的T状態（cT3-4，18％ vs. 11％，8％），臨床的リンパ節転移なし（cN0，86％，77％，80％），リンパ管侵襲なし（72％，65％，62％），高グレード腫瘍（71％，77％，35％）と関連があった（p<0.001）。 準形成BCの多くは、乳房切除術（58％）、センチネルリンパ節郭清（65％）、胸壁または乳房照射（74％）、補助療法としての化学療法（75％）（60％）で治療された。 追跡期間中央値44.5カ月において、5年後（I期、85％、87％、91％；II期、73％、77％、87％；III期、43％、53％、75％）と3年後（IV期、15％、22％、64％；P <0.001 ）、すべての臨床ステージでOS率がトリプルネガティブまたはその他のBCよりもメタプラスチックの方が低値であった。 多変量解析では、年齢の上昇、臨床病期の進行、リンパ管侵襲、腋窩リンパ節（センチネル）郭清、放射線・化学療法なしが、メタプラストBCの予後不良と関連していた。 手術の範囲は，トリプルネガティブBCやその他のBCでは生存率に影響したが，メタプラスティックBCでは影響しなかった

結論 最新の治療にもかかわらず，準形成BCの転帰は他のBC亜型よりも悪い状態が続いている。

キーワード：中分化乳癌，トリプルネガティブ乳癌，乳癌治療成績，放射線療法，化学療法。

はじめに

乳癌は女性に最も多い癌診断であり，年間268,000例以上が報告されているが，形質転換乳癌（BC）は乳癌全体の1～2％未満を占めている。 臨床的には、超音波検査で複雑なエコー像（すなわち、固形成分と嚢胞成分）を示し、マンモグラフィで高密度の腫瘤を示す急速に成長する乳房腫瘤として現れる。 組織学的には、非腺細胞型や間葉系細胞の存在によって、あるいは破骨巨細胞や紡錘細胞などの様々な特徴の存在によってさらにサブタイプに分類することができる不均一な腫瘍集団で構成されています。

診断時に、メタプラスティックBCの臨床リンパ節転移率は通常低いと言われています。 しかし、他のBCと比較して原発巣が大きいため、臨床的に進行した段階で診断されることが多く、化学療法抵抗性、遠隔転移、全生存期間（OS）の悪化の割合が高いと言われています。 特に、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の増幅がないトリプルネガティブのBCが多くみられます。 標的タンパク質を持たないメタプラストBCは、依然として治療が困難な疾患です。 診断が稀であることから、形質転換BCの最適な治療法を選択するためのプロスペクティブデータは限られています。 その代わりに、形質転換BCに対する現在の標準治療の多くは、単一機関の小規模なシリーズや症例報告の知見から推定されています。 そこで、米国で診断された全がん症例の約70％を把握するNational Cancer Data Base（NCDB）を用いて、トリプルネガティブBCやその他のBC亜型の患者さんと比較し、治療や腫瘍の特徴に基づく準形成BC患者さんの特徴、管理、転帰を評価しました。 3525>

データソースとコホート選択

1989年に米国外科学会癌委員会と米国癌協会が設立した共同プロジェクトで、NCDBは米国の約1,500の認定施設から腫瘍データを収集し、合計3,400万件を超える記録を有しています。 利用可能な患者情報は非識別化されているため、施設審査委員会による人間保護の監視対象から除外されている。

本研究に用いた選択基準の概要を図1に示す。 2010年から2014年に浸潤性乳がんと診断された18歳以上の女性が対象となった。 ホルモン（エストロゲンおよびプロゲステロン）受容体（HR）の状態が不明な患者は除外した。 その他の除外理由は、手術、化学療法、米国がん合同委員会（AJCC）第6版または第7版による臨床病期に関する情報の欠落であった。 1-退形成性BC（組織番号8575または8573）、2-トリプルネガティブBC（TNBC、非退形成性組織のみを含む）、3-その他全てのタイプのBCです。 トリプルネガティブBCとその他のBCを合わせて「非破壊的BC」という用語を使用した

変数

NCDBから取得し分析した情報は，診断時の患者年齢，診断年，人種，Charlson/Deyo comorbidity index，医療保険状況，世帯収入中央値，治療施設のタイプ（学術/研究機関と非学術機関に二分化）であった。 臨床病理学的特徴には、AJCC臨床TおよびN（リンパ節）指定、AJCC臨床ステージ全体グループ、HR状態、HER2受容体状態、腫瘍グレード、リンパ管侵襲（LVSI）などが含まれる。 分子サブタイプは、HR（+）/HER2（-）、HER2（+）、トリプルネガティブ（エストロゲン受容体（-）、プロゲステロン受容体（-）、HER2（-））、不明と定義された。 トリプルネガティブのメタプラスティックBCは、非メタプラスティックTNBCと区別するために、tn-メタプラスティックBCと名付けられました。 一次治療には、手術（乳房温存、乳房切除、なし）、放射線療法（局所リンパ節照射を含む、含まない）、化学療法（ネオアジュバント、アジュバント、なし）、ホルモン療法を含む。 腋窩の外科的管理は、10個以上のリンパ節を切除した場合は腋窩リンパ節郭清（ALND）、＜3666＞個のリンパ節を切除した場合はセンチネルリンパ節郭清（SLND）のいずれかと定義された。

統計解析

人口統計学的特性、腫瘍特性、臨床特性とメタプラスティックBCの診断の間の潜在的関連性を評価するために、カテゴリー変数にはカイ二乗検定を、連続変数にはt検定/分散分析またはノンパラメトリック手法の対応するもの（ウィルコクソン・ランクサムまたはクラスカル・ウォリス）を用いた一変性分析が用いられた。 OSは、診断時から死亡時までと定義された。 生存している患者のOS時間は、最後の接触時刻で右側から打ち切った。 OSの分布はKaplan-Meier法で推定した。 群間の生存率の差の検定にはlog-rank検定が用いられた。 OSについて、Cox比例ハザードモデルに基づく生存データの回帰分析が行われた。 多変量Cox比例ハザードモデルは、まず一変量解析でP値＜3666＞0.05の予測変数候補の初期セットを含めることによって得られた。 3525>

生存率分析は、それぞれのがん種で別々に実施した。

施設の場所とタイプは、一変量設定においてこのグループに対してどちらの因子も統計的に有意ではなかったことと、40歳未満の患者についてはデータが十分に得られなかったことから、メタプラスチックのモデル選択プロセスには含めなかった。 全身療法と放射線照射の詳細が形質細胞性BC患者の予後に影響するかどうかを調べるため、このコホートに対してサブセット解析を行い、化学療法の順序と放射線照射の標的範囲がOSに及ぼす潜在的影響を評価した。 すべての検定は両側で行い、統計的有意性はP値＜3666＞0.05と定義した。 SASバージョン9.4（SAS Institute、Cary、NC）およびS-Plusバージョン8.2（TIBCO Software Inc.）。 3525>

Cohort and Tumor Characteristics

2010-2014年に浸潤性乳がんの診断を受けた女性247,355人を特定し、そのうち0.8%（n=2,084）が準形成BC、23%（n=55,998）がTNBC、77%（n=189,273）がその他のBCであることを明らかにした。 BCタイプ別の患者の社会人口統計学的、臨床的、病理学的腫瘍特性および治療特性を表1に示す。 年齢中央値は、メタプラスティックBCの女性で63歳（範囲22-90）、TNBCとその他のBCの両方で59歳（範囲18-90）であった。 形質細胞性BCの女性は、より一般的に≧1の合併症スコア（22％対TNBC18％対その他のBC16％）および公的保険（50％対TNBC42％対その他のBC41％）を持っていた（すべてP<0.001）。 メタプラスティックBCまたはTNBCの診断は，他のBCよりも黒人の人種と関連することが多かった（18％ vs 21％ vs 11％，P<0.001）。

がんの種類によって臨床病期と腫瘍の特徴に有意差がみられた。 メタプラスティックBCはより進行した病期で診断されることが多く、TNBCの46％、その他のBCの54％に対して、メタプラスティックBCの患者の31％のみが臨床病期Iだった（P<0.001）。 このパターンは、メタプラスティックBC群ではより大きな腫瘍の割合が高いこと（cT3-4、それぞれ18％対11％対8％）と相関しているようだが、臨床的なリンパ節転移の有無はメタプラスティックBCで最も低かった（cN1-3、それぞれ14％対23％対20％）（すべてP<0.001）。 臨床的なリンパ節転移の有無とは対照的に、病理学的なリンパ節転移の割合は、中分解能BCとTNBCでやや低かったが、その他のBCでは倍増した（pN1-3、18％ vs 26％ vs 40％、それぞれ、P<0.001）。 受容体の状態に関しては、形質転換BC群の77％がtn-metaplastic BCで、非形質転換BC群（23％）の3.4倍であり、そのうち分子サブタイプはHR（+）/HER2（-）が59％と最も多かった（P＜3666＞0.001）。 また、HER2（+）は準形成BCの5％に過ぎず、非準形成BCの16％に及んでいた。 メタプラスティックBCとTNBCはともに、他のBCに比べてグレード3の腫瘍の割合が2倍近くあり（それぞれ71％、77％、35％、P<0.001）、メタプラスティックBCはTNBCと他のBCに比べてLVSI率が低かった（それぞれ13％、20％、24％、P<0.001）＜3525＞ ＜7430＞ 表1 ＜375＞患者および治療特性 ＜375＞Petient and treatment characteristics.

White

41791 (74.6)

80（3.0.8）

13 （0.6）

975（46.8)

2212（1.0）

無保 険 (3) 無保険 (3.2) 無保 険 (4)

無保険 (3.2)5)

Academic

614（29.5)

1115 (46.1)1115 (46.0)

cT4> （6.1） 3702（5.3）

1787（85.7)

10530 （5.65）

1705 （81.0）。9）

16111 （8.5） 16111 （8.51）

）

）

無し

876（42）

（6232>） （0.1） 53062 （28） 0.02）

1241（59.5）

（56.0）

（59.0）

乳癌タイプ別治療法

ほとんどの患者（99％）が腋窩の外科的評価を含む腫瘍性乳房手術を受けた（97％）。 乳房切除術はメタプラスティックBC群でより一般的であり（TNBC 58% vs. 47% vs. その他のBC 51%、P<0.001）、SLNDも同様であった（TNBC 65% vs. 62% vs. その他58%; P<0.001）。 全身療法に関しては，ネオアジュバント化学療法は，メタプラスティックBCとTNBCで，その他のBCよりも2倍近く使用されており（16％，23％，9％；P<0.001），全体の約1/4の女性は化学療法を受けていない。 ホルモン療法はTNBCでは最も使用頻度が低かったが（2％），メタプラスティックBCの11％，その他のBCの55％で治療パラダイムの一部となっていた。

生存解析

追跡期間中央値は44.5カ月であった。 臨床病期に関わらず，メタプラスティックBC症例は未調整のOSが有意に不良であった（図2）。 メタプラスティックBC，TNBC，その他のBC患者の5年OS推定値は，ステージIが85％，87％，91％，ステージIIが73％，77％，87％，ステージIIIが43％，53％，75％だった（P<0.001）。 転移病変を有する患者の3年OS率は、TNBC群が30％、その他のBC群が64％で、形質転換BC群の15％に対し2～4倍高かった（P<0.001）。 また、分子サブタイプ別の生存率も解析した（図3）。 メタプラストBCでは、分子サブタイプ（HR（+）/HER2（-）、HER2（+）、tn-メタプラストBC）によるOSの差は明らかではなかった（P=0.778）。 一方、非腫瘍性BCでは、トリプルネガティブサブタイプは、HER＋およびHR（＋）／HER2（-）サブタイプよりもOSの悪化と関連していた（P<0.001）。 また，人種も準形成BC患者では生存率と関連しないようであったが（5年OS率白人73％ vs 黒人74％，P=0.876），TNBC（P<0.001），その他のBC群（P<0.001；図4）では人種がOSと関連していた。

多変量解析では、年齢の上昇、高い臨床T分類、臨床リンパ節疾患またはLVSIの存在、ALNDによる治療が、メタプラストBC、TNBC、その他のBC患者の悪い転帰と相関した（補足表1）。 化学療法と放射線療法の併用は、乳癌の種類に関係なく、独立してOSを改善した。 TNBCやその他のBCの生存に関連する他の患者・腫瘍特性（人種、併存疾患、腫瘍グレードなど）は、多変量解析ではメタプラスティックBCの生存成績と関連しなかった

メタプラスティックBC患者の転帰が比較的悪いことから、何らかの治療法が転帰改善と関連するか評価するためにメタプラスティックBC群についてサブグループ解析を実施した。 リンパ節転移の有無（cN0 vs. N+）で補正した結果，より積極的な腋窩手術（ALND vs. SLND）は予後不良となり，この現象はTNBCやその他のBCでも見られた（表2）。 放射線療法を受けた患者のうち、局所結節照射と乳房または胸壁のみの照射は、準形成BC患者の予後に有意な影響を与えなかった（臨床N0とN+でそれぞれP=0.077と0.200）。 臨床的にリンパ節陰性の形質転換BC患者において、ネオアジュバント化学療法を受けることは、アジュバント化学療法よりも予後が悪いことと関連していた（HR 1.9, 95% CI 1.3-2.6, P<0.3525>

考察

退形成性乳癌は、特に他の乳癌サブタイプと比較した場合、稀ではあるが特に侵攻性の高い乳癌の形態である。 この疾患は，文献上では比較的過小評価されてきた。 Raysonらによる1966年から1997年までの出版物の広範な検索では、合計27例しか得られなかった。 NCDBのような大規模な全国規模のデータベースは、準形成BCのような希少がんを研究する上で有利である。 しかし、これらのデータベースによると、米国におけるメタプラストBCの診断率は、年間500例未満とまだ低いのです。 本研究では、形質転換BCは、低分化腫瘍のグレードやトリプルネガティブ受容体の状態などの有害なリスク特性を持つ大きな腫瘍として診断されることが最も一般的であることを発見しました。 形質転換BCの患者さんは、トリプルネガティブBCやその他のBCと比較して、発症時のステージに関わらず、生存率が有意に悪いことが分かりました。 化学療法と放射線療法はOSの独立した予測因子であったが、化学療法の順序は、特に臨床的なリンパ節転移のない形質転換BC患者の予後に影響するようであり、これらの患者の一部は病理学的にリンパ節転移があることを認めた。 3525>

ほとんどのメタプラスティックBCはトリプルネガティブの表現型を持つが、メタプラスティックBCの挙動は他のTNBCと比較して独特であるように思われる。 TNBCは他のタイプのBCよりも予後が悪い傾向があり，メタプラスティックBCはTNBCよりも侵攻性が高いという考え方は，複数の小規模でレトロスペクティブな調査によって裏付けられている。 このような研究は、節転移よりもcT3-4病変の割合が高いため、TNBCに対してメタプラスティックBCの進行期での診断パターンが似ていることを示しており、46例のメタプラスティックBCの単一機関のレビューでは、メタプラスティックBCの患者は局所病変の再発リスクが有意に高かった（30％対15％；P＝0.004）。 これらの特徴は、最終的に、TNBCと比較して、形質転換BC患者の劣る5年無病生存率（30％対90％、P<0.001）およびOS率（65％対87％、P=0.002）と相関していました。 形質転換BC患者1,1112人を対象としたSurveillance Epidemiology and End Results試験でも、3年後のがん特異的生存率はTNBCよりも形質転換BCの方が悪い（78％ vs. 84％）ことが示されています。 Liらはtn-metaplastic BCを検討した際、TNBCと比較してtn-metaplastic BCでは無病生存率（HR 1.48, 95% CI 1.19-1.84, P<0.01）およびOS（HR 1.42 ; P<.01）において不良であることを明らかにした。 本研究は、これまでで最大規模の準形成BC患者群（n=2,084）を対象とし、これらの知見を補強するとともに、受容体の状態が準形成BCの生存の独立した予測因子ではないことを強調しています（P=0.02）。3525>

本研究におけるすべての中胚葉性BC患者の転帰改善に関連する重要な治療要素は、化学療法の使用（HR 0.58, 95% CI 0.45-0.75, P<0.001）であった。） 本報告は、化学療法の順序に基づいた形質転換BCの転帰について報告した、我々の知る限り初めてのものである。 興味深いことに、我々のサブ解析では、特にcN0形質BCの患者に対して、ネオアジュバント化学療法はアジュバント化学療法と比較してOSの悪化と関連していた（HR 1.88, 95% CI 1.34-2.64, P <0.001 ）が、化学療法の順序は、臨床的に節陽性である形質BCには影響を与えなかった。 この理由の一つとして、我々の形質転換BC患者は臨床的T状態が高く、他の報告では病理学的完全奏効率の低さとその後の生存結果の悪さと関連していたことが考えられる。 さらに、臨床病期分類の方法（すなわち、身体検査のみ、超音波検査を取り入れる）は、真のリンパ節病変を見逃すことによって、臨床N0集団に不均質性をもたらし、それ自体が予後不良と関連する可能性がある。 全体として，ネオアジュバント化学療法に対する準形成BCの奏効率は18％と低く，アントラサイクリンおよびタキサン系化学療法レジメンに対するTNBCの既知の奏効率よりもはるかに低い。

本研究および他の報告で指摘された他の乳がん亜型と比較して劣る生存率と比較的速い遠隔転移の進展に基づいて，より優れた全身療法の選択肢の必要性が準形成BCには明らかに明らかである。 転写プロファイリングにより、このがんサブタイプは、幹細胞様特性、PI3K/ACT/mTOR経路の頻繁な異常、血管内皮増殖因子（VEGF）の過剰発現といった腫瘍形成の特徴を示すことが示されています。 これらの特徴は、間葉系TNBCに見られるものと類似している。 PI3K経路に異常のある間葉系TNBC患者において、リポソームドキソルビシン、ベバシズマブ（VEGF-Aに対するモノクローナル抗体）、エベロリムス（mTOR阻害剤）により、対物応答率の改善を示した最近の第1相試験など、これらの患者に対する代替全身療法レジメンを確認する有望な取り組みが進行中である。

局所治療に関しては、本研究では、乳房切除術がより一般的に準形成BCに用いられたが、乳房温存術と比較して生存率の向上とは関連しなかった。 また，ALNDを取り入れた治療とSLNDの比較でも生存率の向上は認められなかった。 しかし、放射線療法は生存率の有意な予測因子であり、術後補助放射線療法を受けた metaplastic BC患者は、放射線を受けなかった患者より死亡する確率が30％低かった。 放射線療法の解析に関連する限界としては、治療計画、選択された治療法、品質保証、あるいは深部刺激性呼吸停止などの技術が使用されたかどうかに関する詳細が不明なことが挙げられる。 NCDBでは局所領域再発を調べることはできないが、113人の準形成BC患者（54％が放射線療法を受けた）の施設シリーズでは、放射線が局所領域再発の抑制と相関する唯一の因子であった（放射線なしの相対リスク3.3525>

我々の結果は、どの化学療法レジメンを使用したか、治療期間、ネオアジュバント化学療法への反応性などの情報がNCDBで得られないという大きな制約があるため、慎重に解釈されるべきである。 また、リンパ節の状態をコントロールしてもALNDの方が生存率が悪いというような、我々が発見した転帰の違いをもたらす臨床的な違いを完全に特徴付けることは、NCDBで把握されている臨床病理学的リスクファクターの限界も認識している。 我々のメタプラスティックBC患者のサンプルサイズは、非メタプラスティックBCの研究に比べて小さいが、施設のシリーズで報告されたメタプラスティックBCの患者数が限られていることから、逆説的に、この問題を検討する既存の研究の中で最大であると思われる。 3525>

現在の標準治療は、このユニークながん集団に対して明らかに適切ではなく、今後、形質転換BCに関する無作為化データを得るには、患者数が少ないため、協力的な取り組みが必要である。 NCDBは，稀な診断に関連する治療パターンと転帰を研究できる，特筆すべき強みを提供するものである。 このコホートには2,084人の形質転換BC患者が含まれており、これは現代に報告された形質転換BC研究の中で最大規模のものです。 これらの患者の生存率は、他のBC型の患者と比較して低く、この事実が積極的な治療の導入を促すと思われるが、本研究は、より広範囲な局所領域治療（例えば、ALNDまたは局所リンパ節照射）は、ケースバイケースで慎重に検討されるべきであると示唆するものであった。 全体として、全身療法の使用は、リンパ節転移の有無にかかわらず、 metaplastic BCの管理にとって重要であり、腫瘍ゲノムプロファイリング分析に基づく有効な標的療法の開発は、将来的に有望である。

補足資料

補足表

謝辞

編集協力のため、クリスティン・ウーガンに特別な感謝を捧げる。

資金

国立衛生研究所の国立がん研究所からテキサス大学MDアンダーソンがんセンターへのがんセンター支援（生物統計コア）グラントCA016672により一部支援された。

競合利益

著者は競合利益がないことを宣言した。

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