by Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Mathur博士はCedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California.
Bariatric Times.The World’s University of California.Inc. 2011;8(1):10-12
要旨
メトホルミンは糖尿病の治療薬として広く処方されており、糖尿病前症やインスリン抵抗性の治療にも適応外使用されることが多い薬物です。 メトホルミンはその主用途に加えて、しばしば体重減少の効果があることが指摘されている。 本稿では、体重に関連するインスリン抵抗性の概念と、糖尿病患者および非糖尿病患者のサブグループにおけるメトホルミンの体重への影響について概説する。
はじめに
インスリンはβ細胞によって食物摂取に応答して基礎および脈動様式で生産される同化貯蔵ホルモンである。 インスリンは、細胞がグルコースを取り込み、使用できるようにするための基本的なものである。 インスリンはまた、タンパク質合成や脂質生成などのプロセスとともに、糖新生を調節する。
私たちが進化したとき、インスリンが必要だったという説がある。 カロリーを蓄えることができる人は生存に有利であったため、インスリンは進化上重要な役割を担っていたのです。 では、いつどこでインスリンが悪者になったのでしょうか？ おそらく、それと同時に、私たちの進化環境が少し変化したのでしょう。 最近では、3時間食べないのは当たり前、ましてや3日も食べないなんてことはないでしょう。 このように、かつては適応的であったものが、今では不適応的であり、私たちは祖先と同じように蓄え続けているのです。
インスリン抵抗性は、細胞、組織（特に骨格筋と脂肪組織）、肝臓、または全身において、内因性または外因性のインスリンに対する反応が損なわれた状態である。 多くの研究者は、インスリン抵抗性がメタボリックシンドロームの発症における重要な因子であると考えている。
インスリン抵抗性はいくつかの器官系に影響を与え、患者をいくつかの代謝障害の素因にする。 インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームの他の側面、例えば脂質異常症、高血圧、血栓症促進状態、耐糖能異常などとの関連は複雑である。 インスリン抵抗性は、直接または間接的にこれらの状態に寄与している可能性がある。
インスリン抵抗性は、何年も前に糖尿病になっていることに注目することが重要である。 インスリン抵抗性の代謝的影響は、糖尿病と診断される何年も前からあると仮定すると、代謝の乱れを自覚する前に生理的な障害が発生することは容易に理解できる。 糖尿病予防プログラム（DPP）試験と呼ばれる大規模な研究では、耐糖能異常の患者3,200人を対象に、プラセボ生活とメトホルミンに無作為に割り付けた。 この画期的な研究の著者らは、次のように指摘している：
1. ライフスタイルへの集中的な介入は、糖尿病の発症を58％減少させた
2. メトホルミンは、糖尿病の発症を31％減少させた
3. ライフスタイル（忘れてはいけない、負けてはいけない）はメトホルミン単独よりも糖尿病の発症を防ぐ効果があった
Metformin and Insulin resistance
多くの研究者が体重減少、特にインスリン抵抗性がある場合の治療としてメトホルミンに注目している
Metformin is a biguanide, an oral diabetic agent used often as first line treatment of diabetes.
Metformin は糖尿病の治療薬としてよく使われている。 インスリンシグナル伝達、全身のエネルギーバランス、グルコースと脂肪の代謝に重要な役割を果たす肝臓の酵素であるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化を介して、主に肝臓でのグルコース生成（肝性糖新生）を抑制することにより高血糖を改善する。
メトホルミンは肝グルコース産生の抑制に加えて、インスリン感受性を高め、末梢グルコースの取り込みを促進し、脂肪酸酸化を増加させ、胃腸管からのグルコースの吸収を減少させる。 末梢でのグルコース利用が増加するのは、インスリン受容体へのインスリン結合が改善されたためと考えられる。 メトホルミン投与により骨格筋のAMPK活性が上昇することから、AMPKもその役割を担っている可能性が最も高い。 AMPKは、グルコーストランスポーターGLUT4の細胞膜への展開を引き起こし、インスリン非依存性のグルコース取り込みをもたらすことが知られている。
Metformin and Body Weight in Type 2 Diabetes
表1は、食事で最適にコントロールされていない2型糖尿病の被験者の体重を調べた無作為比較試験のリストである。 この表にある試験はすべて6ヶ月以上継続したものである。 画期的なUKPDS試験は、メトホルミンが体重減少よりも体重増加抑制に有効であることを示しているようである。 表2はDiabetes Progression and Outcomes trialである。 明らかなように、ロシグリタゾンでは有意な体重増加が見られるが、メトホルミンの体重に対する効果はごくわずかである。 全体として、メトホルミンによる体重増加の兆候は見られない。 しかし、メトホルミン投与群ではプラセボに対して顕著な体重減少を示すものもほとんどない。
糖尿病患者における体重コントロールのためのメトホルミンについて、我々は何を結論づけることができるか？ 糖尿病における他の治療法の補助薬として、メトホルミンはチアゾリジン系薬剤（TZD）やスルホニル尿素でみられる体重増加を軽減する可能性がある。 また、インスリンの補助薬として、メトホルミンはインスリン使用に伴う体重増加を改善する可能性があると結論付けることができる（おそらく、感受性の改善によりインスリン投与量を減らすことが一因）。
糖尿病を持たない個人におけるメトホルミンと体重
糖尿病を持たない個人の体重管理におけるメトホルミンの役割は何であろうか？ 表2は、6ヶ月以上の研究期間において、肥満のある被験者を対象にこの問題を検討した、いくつかの大規模研究の一覧である。 最初の試験は、Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Studyである。 この試験では、インスリン抵抗性の代用として、ウエスト/ヒップ比が男性で>0.95、女性で>0.80の患者324名が登録された。 被験者は低用量メトホルミン850mg/日またはプラセボに無作為に割り付けられ、1年間投与された。 表2の2番目の試験はBMI>30mg/m2の女性150人、3番目の試験は病的な肥満の男女を対象としたもので、メトホルミン群で有効性の傾向が見られた。 表3は耐糖能異常（IGT）のある糖尿病のない被験者をリストアップしたものである。 DPP試験では、IGTで平均BMIが34kg/m2の3,000人以上の被験者が登録され、前述のような効果が確認された。 また、3年間の中国での試験では、効果は認められませんでした。 表3の最後の研究はスウェーデンの研究で、メトホルミンは体重減少にある程度の効果を示したが、統計的に有意ではなかった。
警告：多嚢胞性卵巣症候群の女性におけるメトホルミンと体重
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性のサブグループでは、いくつかの試験ではプラセボに対して最大6％の体重減少の効果が見られた。しかし、文献の系統的レビューを行ったところ、PCOSの女性における13件の無作為化比較試験の中で、メトホルミンによる体重減少の全体的な有益性を示すものはなかった。 しかし、メトホルミンを1日1500mg以上服用し、8週間以上服用した場合には、より高い効果が得られると考えられています。 したがって、PCOS女性のサブグループにおいて、2ヶ月以上高用量のメトホルミンを服用している肥満の人は、体重減少の効果を示すかもしれません。 サブグループ解析の規模が小さすぎて断定できないため、より大規模な試験で証明される必要があります
非糖尿病患者における体重コントロールのためのメトホルミンについて、私たちは何を結論付けることができますか？ 非糖尿病集団でメトホルミンを使用することには利点があるが（例：2型糖尿病の予防），非糖尿病集団で体重をコントロールするためにメトホルミンを使用する説得力のあるエビデンスは存在しない。 メトホルミンは、糖尿病治療および糖尿病予備軍、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性の適応外治療薬として広く使用されている薬剤であり、長期治療中の肥満およびPCOSを有する女性において注意すべき点がある。 メトホルミンの使用により高リスク集団の糖尿病予防が見られるが、旧来の標準的な生活習慣の修正がより効果的であるように見える。
メトホルミンは依然として糖尿病の治療の基礎であり、第一選択薬としてしばしば使用されている。 全体として、メトホルミンは比較的体重に影響を与えない薬物のようであり、緩やかな体重減少効果を示すいくつかのエビデンスがある。 メトホルミンは、糖尿病の治療に用いられる他の薬剤で見られる体重増加を緩和するようである。 現時点では、非糖尿病患者においてメトホルミンを主要な減量薬として使用することは、大部分のサブポピュレーションにおいて不当であるように思われる。 この記事は、Bariatric Timesに掲載される一連の記事の一部で、2010年10月22日にCedars Sinai Medical Centerで開催された「Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity」で発表されたセッションに基づいています
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タグ：インスリン抵抗性、キーワードメトホルミン、肥満
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