Molecule of the Month
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インスリンの細胞受容体は、細胞によるグルコースの利用を制御するのに役立つ
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体中の細胞の燃料は、主に血流を通して供給されるグルコースによって供給されています。 このプロセスを制御するために、複雑なシグナル伝達システムが使用され、必要なときにグルコースが供給され、余剰があるときに貯蔵されることを保証する。 インスリンとグルカゴンという2つのホルモンが、このシグナル伝達システムの中心的な役割を担っています。 血糖値が下がると、膵臓のα細胞からグルカゴンが分泌され、肝細胞を刺激してグルコースを循環に放出させる。 一方、血糖値が上昇すると、膵臓のβ細胞からインスリンが放出され、代謝と貯蔵のためにグルコースの取り込みを促進する。
シグナル伝達
インスリンの受容体は大きなタンパク質で、インスリンに結合してそのメッセージを細胞内に伝えます。 いくつかの機能的な部分を持っている。 タンパク質の鎖の2つのコピーが細胞の外側で集まり、インスリンに結合する受容体部位を形成する。 この部位は、膜を通して、下に示す2つのチロシンキナーゼに接続されている。 インスリンがないときは拘束された状態にありますが、インスリンが結合するとこの拘束が解かれるのです。 まずお互いをリン酸化して活性化し、次に細胞内のシグナル伝達ネットワークにある他のタンパク質をリン酸化します。 受容体全体が非常に柔軟であるため、研究者はその構造をいくつかの部分に分けて決定しました。インスリン結合部分はPDBエントリ3lohから、膜貫通セグメントは2mfrから、チロシンキナーゼは1irkからここに示されています。
うまくいかないとき
インスリンシグナル伝達に問題があると血液中のブドウ糖レベルの適切な管理に障害が起こり、広範囲にわたる病気、糖尿病を引き起こすことがあります。 このようなことが起こるのは、一般的に2つの方法があります。 I型糖尿病は、インスリンの問題によって引き起こされます。あるケースでは、インスリンを生成する膵臓の細胞が自己免疫によって破壊され、他のケースでは、インスリンが変異して不活性化されます。 これは人生の早い時期に発症することが多く、不足したインスリンを補うための治療が必要です。 一方、II型糖尿病は、人生の後半に発症することが多く、インスリンの受容体への作用に対する後天的な抵抗性が原因となっています。 その詳細は複雑で、受容体やその基質がリン酸化され、インスリンシグナル伝達における作用を変化させることが原因です。 食事や生活習慣、薬物療法に注意しながら治療します。
インスリン結合
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インスリンは受容体に結合すると、細胞内で形状変化を起こして伝播しチロシンキナーゼが活性化されると考えられています。 その詳細はまだ謎であり、活発な研究が行われている分野である。 最近、インスリンと受容体の一部が結合した構造（インスリンはPDBエントリー3w14から赤色で示されている）が明らかになり、パズルに新たなピースが加わった。
Exploring the Structure
- Image
- JSmol 1
受容体のチロシンキナーゼ部分はそれ自体が多くの動く部分を持つ動的タンパク質であることが判明しました。 活性部位はATPに結合し、それを使って標的をリン酸化する。 不活性状態（左図、PDBエントリー1irk）では、可動ループ（明るい水色）が活性部位に結合し、その働きを阻害している。 受容体が活性化されると、このループ上のいくつかのチロシン（緑色）がリン酸化され、ループが活性部位から外れてATP（マゼンタ色）が入るようになる（右図、PDBエントリー1ir3 ）。 その後、他のシグナル伝達タンパク質（ピンクで示したのはそのうちの1つの小さなペプチド）が結合し、そのチロシンアミノ酸がリン酸化される。 この2つの構造をより詳しく見るには、画像をクリックするとインタラクティブなJSmolが表示されます。
Topics for Further Discussion
- RCSB PDBのProtein Feature View for insulin receptorを使って、各PDBエントリーに含まれる受容体のどの部分かを確認することができる。
- エントリ3lohを含むインスリン結合部分の構造のいくつかは、受容体に抗体を付着させ、その複合体を結晶化することによって決定されました。 これらの構造を可視化する場合、抗体は分子の生物学的機能に関与していないので、必ず無視してください。
- 世界保健機関のページやDiapediaなど、糖尿病について学ぶための優れたオンラインリソースがたくさんあります。
Related PDB-101 Resources
- More about Insulin Receptor
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February 2015, David Goodsell
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