Glucocorticosteroid in Treatment of Severe Pneumonia

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Abstract

肺炎などの気道疾患は世界的に大きな健康負担となっており、肺炎を治療しないと重症化し、結果として死亡率や病的状態を引き起こす可能性がある。 肺炎は、肺胞マクロファージからサイトカインなどの炎症性メディエーターが放出され、グルココルチコイドステロイド（GC）が炎症性成分に作用して、侵入した病原体が排除されることで発症し、炎症性成分のバランスが重要な鍵を握っている。 重症肺炎のGCによる治療は、長年にわたって開発されてきたが、決定的な結果は得られていない。 多くの場合、GCは臨床的な根拠なく経験的に投与されてきた。 最近の研究では，特定の投与量，投与期間，漸増投与などを提案し，重症肺炎の治療に有益な影響を与えると評価されている

1. 背景

重症肺炎患者は死亡率と罹患率が高いため、医師にとって大きな関心事となっている。 過去数十年の間、重症肺炎患者の転帰を最適化する目的で、多くの戦略が実施されてきた。 重症肺炎の免疫不全状態は、複数の薬剤耐性感染症に関連し、重症低酸素性呼吸不全を引き起こし、敗血症ショックや多臓器不全症候群を伴う致命的な転帰につながる可能性があります。 肺炎は、細菌の定着だけでなく、免疫反応の中核にある過剰な炎症カスケードが関与していると考えられています。 現在、重症肺炎の死亡率を大幅に低下させるためには、抗菌薬治療だけでは不十分であり、GCなどの追加治療が肺炎をより良く解決するために重要な役割を担っていると思われます。 重症肺炎は、適切に治療されないと、最終的に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や敗血症を含むいくつかの合併症を引き起こす可能性があります。 これらは持続的な肺の炎症と肺胞・毛細血管の破壊を特徴とし、一般的に重症の患者がかかり、その死亡率は50％以上と推定されます。 我々は、全身性コルチコステロイドが重症肺炎患者の転帰に影響を与えるかどうかを明らかにするために、最近の報告をレビューした。 さらに、重症肺炎における副腎皮質ホルモンの役割のメカニズムについて可能性のある説明を探った。 敗血症とARDSにおける副腎皮質ホルモンの役割

ARDS は一般的で頻繁に死亡する。肺線維症と肺炎から派生する敗血症の2つの病理的特徴は、3日未満の遅いARDS 患者の死亡原因の第1位である。 サイトカインレベルはTNF、IL-6、IL-10が致命的な重症敗血症を持つCAP（82％）で最も高く、重症敗血症を持たないCAPで最も低かった。

何十年も前から、ショックや敗血症における死亡率減少のためのGCの意義が多くの研究で観察されてきたが、結論の出ない結果を扱っている。 当初は、重症敗血症や敗血症性ショックの患者に対して、メチルプレドニゾロン（30mg/kg）やデキサメタゾン（3～6mg/kg）を1～2日に分けて大量に投与することが認められていたが、その後、大量のGCは害となり得ることがわかり、死亡率を下げることができなくなった … しかし、低用量のGCは死亡率を減少させることに成功しました。 いくつかのメタアナリシスでは、低用量のヒドロコルチゾンの使用に関する生存率と血行動態の利点が確認された。 術後 ARDS の早期段階での低用量メチルプレドニゾロン (負荷量 1～2 mg/kg と 1 日 2 mg/kg) の先行臨床試験では、肺損傷に対する初期状態反応として線維増殖の抑制と CRP の減少が示された … また、血漿および肺胞内のサイトカインの有意な減少、酸素化指数の改善、肺損傷スコアの減少、MODSなどの転帰の改善も、ARDS後期におけるGCの有用性を示している。 一方、高用量ステロイド療法は死亡率を増加させることがわかった。 その中で、敗血症性ショック時に血圧が輸液やバソプレッサーに反応しないことが確認された場合にのみ、ストレスド量のGC療法を行うといういくつかの重要なポイントがまとめられている。 >ヒドロコルチゾン1日300mgに匹敵する高用量のGCを重症敗血症や敗血症性ショックで投与することはできない。 また、ショックがない場合は、敗血症の治療にGCを投与できないことが示唆された。 重症肺炎におけるサイトカインの発現

サイトカインは、免疫反応の中で細胞間のシグナル伝達の重要な役割を担っている。 肺の炎症は、炎症性メディエーターとサイトカインの複合的な発現に依存するため、サイトカインが重要な役割を果たす。 肺炎の重症度は、制御不能なサイトカインの上昇と密接に関連している。 あるコホートでは、CAPに続いて臓器障害と死亡を伴う重症敗血症を調査した結果、CAPの全患者の82％でサイトカイン濃度の上昇が認められ、サイトカイン濃度は発症時に最も高く、最初の数日間は急速に減衰し、最初の1週間は上昇したままであった。 また、炎症性サイトカインであるIL-6と抗炎症性サイトカインであるIL-10の活性は死亡に先立ち有意に上昇した。 また、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、macrophage inflammatory protein-1a、monocyte chemotactic protein-1、keratinocyte derived chemokine（KC）、interferon-gの発現量はクラリスロマイシンとデキサメタゾンの併用で優れた抑制効果が確認されている

4. グルココルチコステロイド（GC）の作用機構

GCの抗炎症・免疫抑制過程は、ゲノム機構と非ゲノム機構の2つの機構に定義され、先行手段は直接DNA結合（トランスアクティベーション）と転写因子不活性化（トランスリプレッション）であった。 まず、リガンドによって活性化されたGRaは、標的遺伝子のGlucocorticosteroid responsive element (Gre) にホモダイマーとして結合し、DNAコードの転写を誘導します（トランスアクティベイションと呼ばれる）。 第二に、クロストーク機構と呼ばれるもので、GCに結合したGRが核因子B（NF-B）や活性化蛋白1（AP-1）などの炎症性転写因子蛋白をアップレギュレートまたはダウンレギュレートする遺伝子発現調節で、トランスレプレッションと定義されます。 この作用機序は、遺伝子発現に直接かつ初期に影響を与えないメカニズムを含み、その効果は遺伝子転写の阻害剤によって鈍化されることはない。 ノンゲノム機構には、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性化が含まれる。 GRへのGCの結合はphosphatidylinositol-3′-kinaseおよびAkt kinaseを刺激し、eNOSの活性化および一酸化窒素依存性の血管弛緩を引き起こす。 一酸化窒素は、血管拡張や炎症性細胞の動員など、炎症症状の多くに関与している 。 炎症性転写因子NF-Bの過剰産生と抗炎症性転写因子GC受容体の抑制作用に起因する全身性炎症の調節障害は、ARDS患者における肺および肺外臓器機能不全の病因の中心である

優れた抗炎症効果にもかかわらず、治療薬としてのGCの使用は、しばしば二つの大きな欠点によって抑制されている。 第一に、GCによる長期的な治療は、しばしば糖尿病、感染症のリスクの増加、骨粗しょう症、高血圧などのような深刻な副作用を伴うことである。 また、GC耐性が生じることも、GCを用いた多くの治療法を制限しています。 第二の理由は、通常、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸は、GCの分泌を調節しているが、HPA軸の抑制や副腎不全は、重症患者の炎症反応を抑制するための十分なGCの活性をもたらさない可能性があることである。 副腎機能と肺炎の重症度との関係を検討した研究はほとんどない。 ARDS患者の予後不良は、活性化したGRが炎症性サイトカインの転写を抑制できず、同時に末梢で生成されるTNF-α、IL-1β、IL-6が単独または相乗的にHPA軸レベルを刺激し、間接的に免疫反応を抑制していることがしばしば報告されている…

6. 重症肺炎におけるグルコルチコステロイドの役割。 重症肺炎は敗血症患者の集中治療室（ICU）入室の主な原因の一つであり、肺炎の発生率は年齢、敗血症性ショック、不十分な抗生物質治療、呼吸不全、急性肺損傷、その他この予後不良に関連する複合要因によって増加している。 GCの使用については、過去50年以上にわたって議論されてきた。 1974年、WeitzmanとBergerは先駆者として、細菌感染症におけるGCの使用を報告した研究の臨床試験デザインを再検討した。 その前の10年の初めには、高用量のGCは一般に開業医に受け入れられていた。 1995年、敗血症と敗血症性ショックにおける高用量GCの有用性はメタアナリシスにより認められず、翌年には別のメタアナリシスにより低用量GCの長期投与が有用であることが示された。 当初、Marikらはプラセボと低用量ヒドロコルチゾン（10mg/kg）群に差がないことを検討した。対照的に、高用量GC（メチルプレドニゾロン677 508mgを9 7日間静脈内投与）の役割は、Montónらが評価し、GCが機械式人工呼吸患者の全身および肺炎症反応（IL-6、BAL好中球数、CRP）を減少させたことを示した …。 しかし、この研究ではサンプル数が不足しており、マウス実験のin vitroで見られたように、広域スペクトル抗生物質の使用は肺胞細胞の炎症反応を減弱させ、機械的換気による肺損傷を軽減する可能性があることに注意する必要がある。 そこで，重症CAPを合併した敗血症予備軍に低用量のGCを投与したところ，死亡率，人工呼吸器の使用量，入院期間が減少し，一定の効果が得られたという転機が訪れた。 本研究はGCの有効性を示すものであるが、先行研究同様、参加人数が少ないため、治療効果に偏りがある可能性がある。 これらの研究により、重症肺炎患者に対する低用量GC治療の評価に対する熱意が再び高まった。 その結果、生存率の向上、臓器不全の減少、ICU滞在期間の短縮、人工呼吸の減少などの効果が確認されたが、他の研究では、ある程度の効果が認められた。

Snijderらは、213人のCAP入院患者を対象にした研究で、抗生物質とともにプレドニゾロン40mgを7日間投与しても、CRP値の低下や発熱の減衰は見られず、さらに晩期障害に至ることも示した。 また、高血糖（2.3％対0.9％）の頻度が高く、感染症も2.1％対1.9％で、プラセボ群ではヒドロコルチゾン投与後に真菌症が1名発生しました。 Snijderらによる非重症肺炎患者の組み入れに関する不一致の結果は、より高い副作用の発生率をもたらしました。 副作用は抗生物質やGCそのものに対する耐性によって生じる可能性があり、GCによる初期抑制後のリバウンド炎症の発生は重要な問題である. この点、GCは細菌感染によって促進されるサイトカインや他の炎症メディエーターを抑制するため、宿主に有害となる可能性があります。 しかし、GCの使用は、細菌に対する宿主防御の主要な細胞であるマクロファージや顆粒球の免疫機能にも大きな影響を及ぼします。 炎症のリバウンドは、最初の1週間で減少したCRPが、2週間後にプレドニゾロン群で増加することによって検出される。 このことから、GCはサイトカインの抑制、副腎皮質ホルモンの活性化、相対的な副腎機能不全の改善など、初期には有用であるが、その使用にあたっては、感染症に対する感受性を含め、さらに検討が必要であることが示唆された。

前述のように、1990年代前半に発表された研究では、メチルプレドニゾロン（30mg/kg）またはデキサメタゾン（3～6mg/kg）を2日に分けて、あるいは単回ボーラス投与する「メガ」用量GCが印象的であった。 その後、敗血症に対する高用量のGC投与が有害であり、死亡率を劇的に増加させるという研究結果が得られている。 その結果、300mg/day以下の低用量のGCが敗血症の研究に使用され、成功した。 そして今日、敗血症性ショックにおけるGCの使用は、ヒドロコルチゾン200～300mg/日の投与が推奨されている。

これらの用量での低用量GCの成功に関する基礎的な仮説は、いくつかの炎症反応を減衰させた。 敗血症性ショックや感染症に伴う凝固障害を持つ患者では、末梢血管の血管圧反応性の改善、平均動脈圧の上昇、全身血管抵抗の上昇が自然免疫力を高める。 これらのことが、2つの大規模臨床試験で低用量GCが推奨された主な理由である。 したがって、Kehらによって報告された前向き二重盲検試験で示されたように、医師はGCによってショックを回復し、生存率を向上させることができます。 実際、このような戦略は重症のCAPにも有効であると思われますが、治療期間は3日から2週間となり、投与量もゆっくりと漸減させる必要があると思われます。 Meijvisらの研究では1日1回3日間、Yildizらの研究では7日間持続投与、Confalonieriらの研究では約11.4日間投与されています。 一方、Salluhらの研究では、7日間の持続投与や経口投与の結果、臨床的な改善はみられず、さらに炎症のリバウンドも示唆されています。 7.疾患別ステロイドの役割

呼吸器ウイルスによる疾患の進行は、しばしば重症肺炎を合併します。 パンデミック株と二次的な細菌性呼吸器病原体の相互作用が、ARDSや肺損傷の高い発生率に関係していることを示す強い証拠がある。 これまでの研究では、ウイルスの複製が減少しているにもかかわらず、呼吸不全への疾患の進行は主に宿主免疫系によって媒介されている可能性が示唆されています。 肺実質では大量の炎症性サイトカインが放出される。 副腎皮質ステロイドの使用は、過剰な炎症を十分にコントロールできることを示唆する証拠があった。 インフルエンザ

パンデミックインフルエンザA/H5N1、季節性およびパンデミックインフルエンザH1N1患者のほとんどは転帰が悪化し、すぐに難治性低酸素血症に進行し、人工呼吸が必要となり、重症肺炎、ARDS、MODSを頻繁に合併する危険性があります。 鳥インフルエンザにおけるGCの使用に関する治療評価は限られており、症例数も不足している。 香港，ベトナム，インドネシア，タイにおいて，ARDSを発症したH5N1患者の治療にGCが使用されたが，交絡因子に関して，H5N1患者に対するGCの有益な治療法を示す証拠はなかった。 強力で持続性のあるグルココルチコイドであるデキサメタゾンの有効性は、マウスにおけるH5N1ウイルス誘発ARDSに伴う急性呼吸器症候群の発症を抑制することに反応しなかった.

Carterは論文をレビューし、交絡因子や大規模ランダム化臨床試験が行われなかったため、結論を得ることはできなかったが、GCは低用量で十分な期間（7～10日）投与すれば効果が期待できると結論付けた。

H1N1の発生以来、少数の患者は急性肺損傷（ALI）-急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に続いて急速に進行する肺炎に至る可能性がある。 ARDSを伴うインフルエンザA/H1N1肺炎患者に対するGCの早期投与（初期投与量中央値270mg相当/日、中央値11日間）は、死亡率が高く、スーパーインフェクションを起こしやすく、危険な場合があることがBurn-Buissonらによって明らかにされました 。 Quispe Laimeらは、重症ARDS患者にメチルプレドニゾロン（1mg/kg/日）とヒドロコルチゾン（300mg/日）を低～中等量投与し、日数を延長した結果、肺損傷スコア、多臓器不全スコアが改善し、死亡率が低くなったと報告している …。 また、Kudoらは、H1N1による喘鳴を伴う肺炎や喘鳴を伴わない肺炎に対して、GCと抗ウイルス剤の早期投与により、重症肺炎への移行を防ぐことができるとしている＜9512＞ ＜1705＞ 7日間の救援療法として、低量のMPをストレス量（1 mg/kg/24h）で点滴すると、ECMOや侵襲的人工呼吸からの離脱も見られ、CRP値やプロカルシトニン値が次第に減少している。 また，他の2つの研究では，他の治療法に反応しない重症患者において，肺浸潤の消失とともに急速な改善をもたらし，H1N1のウイルス量を減少させる可能性があるなど，有意に有益な治療法であることが示された． 一方，Liemらの研究では，メチルプレドニゾロン（1～3 mg/kg/日，最大7日間）の投与により死亡率が上昇した（65％対29％）． 他の研究では、症状の改善には効果がなかったが、GCは死亡率を上昇させたとするものである. これらの知見は、鳥インフルエンザの治療におけるGC療法の知見と類似していた。 インフルエンザウイルスが重症のウイルス性肺炎に関連していることは重要であり、実際に肺胞にびまん性の障害が発生し、高いウイルス量が激しいサイトカイン反応と全身性の炎症を反映する。 GCは、ウイルスの複製を増加させる役割を担っている可能性が示唆されています。 確かに、その影響は症状や病状を悪化させ、最終的には死亡に至ります

7.2. SARS

2003年に発生したコロナウイルスによる呼吸器疾患は、SARSとしてよく知られており、急速に世界の一部に広がりました。多くの研究は、SARSを治療するための経験的なGC療法を実証しています。 当時、国際的な大流行の緊急性から、有効性の研究を行う時間がなかったため、カナダと香港の医師は、最も早い時期にリバビリン（広域抗ウイルス活性）の静脈内投与を行い、その後、経験的GC療法と他の治療を行いました。 Hoらは、初期にメチルプレドニゾロン（500 mg/日）をパルス投与することで、ICU入院の減少、人工呼吸の改善、死亡率の減少など、より有効な効果が得られるとし、また、低用量と比較して安全性も同様に示されていることを確認した … したがって、低用量のGCは、SARS患者の症状の予後を改善し、肺機能を改善することができる。 広州で行われたSARS患者の研究では、重症患者152人中121人（79.6%）が1日平均133.5 102.3 mgのGCを投与されており、死亡率や入院日数の短縮に有益な効果を示している。 このシステマティックレビューでは、リバビリン、ロピナビル、リトナビル（LPV/r）、GC、タイプI IFN、免疫グロブリン（IVIG）、回復期血漿について、（1）in vitroでのSARS-CoV複製阻害、（2）SARS患者の死亡率または罹患率、（3）成人患者のARDSに対する効果についてまとめて報告している7． ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎（PCP）＜1652＞＜1705＞ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎（PCP）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者に最も多く見られる高リスクの日和見感染症である。 PCPは、HIV感染者だけでなく、免疫抑制状態の非HIV患者においても、最も一般的な致死的感染症の一つとして貢献した。

HIV患者におけるP. jirovecii肺炎による死亡率と病的状態を減らすためのGC補助の効果は、多くの臨床試験で証明されている。 過去10年間に行われた6つの無作為化臨床試験のBrielらによるメタアナリシスでは，GCの併用がP. jirovecii肺炎に対して予防的であることが実証された。 GC併用療法による全死亡のリスク比は、1ヶ月で0.54（95％信頼区間0.38-0.79）、3ヶ月フォローアップで0.67（0.49-0.93）であった。 これらの患者において、GCの補助療法は人工呼吸の必要性を防ぎ、死亡率を低下させる可能性が示唆された 。 また，低酸素血症を有する患者に対しては，Trimethoprim-SulfamethoxazoleとGCの併用がより有効であった． 既存のデータでは、重症のP jirovecii肺炎の管理において、プレドニゾンを1日80mgで、3週間かけて漸減することが支持されている。 T細胞の回復には、GCを6〜8週間かけて漸減することが合理的な選択肢である。 また、CD4減少に対する自己免疫成分を減少させることにより、GCの治療がHIV感染に有効であるとの仮説がある。 しかし、免疫抑制を引き起こす可能性のある副作用として、細菌感染、単純ヘルペスや帯状疱疹の発生、カポジ肉腫の発症の可能性が指摘されています。 HIV以外の免疫抑制剤治療が行われている環境では、PJPのリスクファクターが進化している可能性があると思われます。 PJPの基礎疾患としては，血液腫瘍（54％），固形臓器移植（17.4％），炎症性疾患（13％），固形癌（10.8％）が多く，GCの使用が最も多い要因の一つであった． また、GCを投与された脳腫瘍の患者もリスクが疑われる。 全身性エリテマトーデス患者における高用量GCの有益性の欠如とPJPの危険因子の増加が示された。 これらの否定的な結果以外に、非 HIV 患者における本剤の有益な役割は、重症成人非 HIV PCP 症例において、高用量 GC（≧60mg プレドニゾン 1 日相当）の併用が回復を改善すると想定された。 また，非HIV患者においても，特定の抗生物質投与前，投与中，投与後にGCを併用することで，呼吸器合併症の軽減，HRCT胸部における建築的歪みの早期解消が期待できる．

謝辞

本研究は、中国国家基礎研究プログラム（973プログラム）（2013 CB531402）、上海市主題首席研究員プログラム（07XD14012）、上海先導才能プロジェクト（2010年036号）により支援されたものである

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