Epithelial-Stromal and Stromal Corneal Dystrophies:

A Clinicopathologic Review

Emily S. Birkholz, MD, Nasreen A. Syed, MD, and Michael D. Wagoner, MD, PhD

August 17, 2009

メジャーリビジョン.Med.D.A.C.（英語）Editor.jp（英語）Med.D.（英語）Med.D.（英語）Mad: Chaunhi Van, MD and Nasreen Syed, MD

August 20, 2015

INTRODUCTION

角膜上皮・間質ジストロフィーは、角膜の層内の堆積物の進行性蓄積によって起こる角膜の遺伝性障害の一群である。 これらの沈着は、炎症、感染、外傷によるものではなく、遺伝子変異によって異常なタンパク質が転写され、角膜内に不溶性の物質が蓄積されることによって起こります。 障害は視力に影響する場合としない場合があり、左右対称である場合とない場合がある（1）。 2015年の国際角膜ジストロフィー分類委員会（IC3D）の分類体系では、角膜ジストロフィーを上皮・上皮下ジストロフィー、上皮・間質ジストロフィー、間質ジストロフィー、内皮ジストロフィーの4カテゴリーに分類しています。 以前は間質性ジストロフィーとされていたほとんどのジストロフィーは、現在では上皮間質性ジストロフィーまたは間質性ジストロフィーに分類されている。 表1に上皮間質性ジストロフィー、表2に間質性ジストロフィーの一覧を示す(2)。 角膜間質ジストロフィーの旧分類を表3に示す。

表1: 上皮-間質性角膜ジストロフィー

• Reis-Bucklers 角膜ジストロフィー
• Thiel-Behnke 角膜ジストロフィー
• Lattice 角膜ジストロフィー(格子状角膜ジストフィー) 1型および変種
• 1型粒状角膜ジストロフィー
• 2型粒状角膜ジストロフィー

表2: 間質性角膜ジストロフィー

• 黄斑角膜ジストロフィー
• Schnyder角膜ジストロフィー
• 先天性間質性角膜ジストロフィー
• Posterior amorphous corneal dystrophy
• Francoisの中心混濁ジストフィー
• Pre-
• 角膜ジストフィー
• 先天性角膜ジストフィー
• 先天性角膜ジストフィー
• 先天性角膜ジストー

表3. 角膜間質ジストロフィーの旧分類

• 格子状角膜ジストロフィー
• 粒状角膜ジストロフィー
• アベリーノ角膜ジストロフィー
• 黄斑角膜ジストロフィー
• ゼラチン状ドロップ-
• 角膜ジストロフィー
• 格子状角膜ジストロフィー
• 粒状角膜ジストロフィー
• 角膜ジストーフィーの旧分類
  角膜間質ジストロフィー
  • シュナイダー角膜ジストロフィー
  • Francois-…Neetans Fleck dystrophy
  • Congenital hereditary stromal dystrophy

  EPITHELIAL-STROMAL CORNEAL DYSTROPHIES

  Transforming growth factor beta-induced (TGFβI) geneに変異が生じることにより、上皮-間質ジストロフィーが発生する。 BIGH3遺伝子としても知られています。 TGFβIは染色体5q31に位置し、角膜上皮から分泌されるタンパク質であるケラトエピテリンをコードしています。 このタンパク質は接着タンパク質として働き、正常な間質にも存在する。 アルブミンとほぼ同じ大きさの小さな蛋白質であるため、角膜の間質中を拡散する能力がある。 TGFβI遺伝子に変異が生じると、ケラトエピテリンの構造に異常が生じ、不溶性タンパク質やそのタンパク質分解断片が角膜に蓄積する（1, 3）。 興味深いことに、TGFβI遺伝子の変異は、一部アイオワ大学で発見されました。 Edwin M. Stone、Robert Folberg、Jay H. Krachmerら研究者・臨床医のグループは、1994年にI型粒状ジストロフィー、II型粒状ジストロフィー、格子状ジストロフィーを5q染色体にマッピングした(4)。 現在までに、TGFβI遺伝子には63種類の変異が同定されています。 ケラトエピテリンの沈着を防ぐ、あるいは減弱させる有効な治療法は確認されていない。 このジストロフィーは、一般に常染色体優性遺伝し、ボーマン層と間質が侵されます(3)。

  REIS-BUCKLERS Corneal DYSTROPHY

  Reis-Bücklers, 以前はGranular Corneal Dystrophy type III または Corneal Dystrophy of Bowman’s type Iとして知られ、通常出生時は正常角膜であるが生後10以内に痛みを伴う再発性びらん、不透明化、進行性の視力低下が起こる(1)。 ボーマン層と前部間質には不規則な灰白色で地層のような混濁が存在する。 さらに進行すると、この混濁は辺縁や間質深部にまで及ぶことがあります(2)。 病理組織学的に、前方間質および上皮下にヒアルロン酸様の物質が沈着し、ボーマン層を破壊し、しばしばこれに取って代わることが明らかになった（図1Aおよび1B参照）。 この沈着物はMasson trichrome染色で赤く染まる(2)。 ヒアルロン酸様物質は、超微細構造的には棒状体からなり、Thiel-Behnke角膜ジストロフィーとの区別に役立つ(1, 2)。

  図1. Reis-Bückler角膜ジストロフィー（画像をクリックすると拡大表示されます）

  A: Bowman層の破壊と上皮の不整を示すReis BücklerのH&E	B: Bowman層の破壊と上皮の不整を示すReis BücklerのH&E	A: Bowman層の破壊と上皮の不整を示すReis BücklerのHE 上皮の染色を示すMasson Trichrome染色

  Lattice Corneal DYSTROPHY

  Lattice Corneal Distrophy（LCD）は角膜上皮ストローマ性ジストロフィの中で最もよく見られる疾患です。 常染色体優性遺伝の両側性疾患で、典型的には生後10年の終わりに、再発性の角膜びらんおよび視力低下の症状で発症する。 格子状の線が特徴で、線状、放射状、分岐状の屈折性混濁で、前眼部間質中に「ガラス状」と表現されます（図2A、2B参照）。 これらの格子線は、最初は角膜の表層中央部に見られる。 病気が進行するにつれ、辺縁を残して間質の深部と周辺部に広がる（1, 2）。 その他の検査所見としては、斑点状の混濁、上皮下の白点、「ground-glass」間質ヘイズがあり、これらは中心部から始まり、より拡散していく(2)。 LCD患者の多くは、再発したびらんと視力低下の治療のために外科的介入を必要とします。 病巣が間質の前方にある場合は、光線角膜切除術(PTK)でしばしば治療が可能です。 角膜移植を必要とする患者もいる。 TGFβI遺伝子の産生するケラトエピテリンは角膜上皮で多く産生されるため、角膜移植を行うと再発しやすい(1)。

  LCDでは、上皮基底膜とボーマン層の間や間質にアミロイドが蓄積し、ラメラ構造に歪みを生じる。 ケラトエピテリンに対する抗体を用いた免疫組織化学的染色で陽性となる(2)。 ヘマトキシリン・エオジン（H&E）染色ではピンク色の非晶質沈着として現れ（図1C、1D参照）、コンゴレッド染色では交差偏光により古典的なアップルグリーン複屈折を示す（図2E、2F参照） (1)． LCDの病理組織学的検査では、ボーマン層の欠如または菲薄化、上皮の萎縮、基底上皮の変性も認められます（2）。

  LCD type Iは、TGFβI遺伝子の変異により角膜に孤立性アミロイド沈着が生じる古典的なLCDの形態である。 LCDの変異型は4つ同定されている。 LCD IIIA型、I/IIIA型、IV型、多形性アミロイドーシスである。 LCDの変異型は、古典的なLCDよりも晩年に発症する。 LCD IIIA型は5-7歳代に発症し、通常、上皮のびらんを伴う。 このタイプは、”ropy-appearing “と表現される太い格子状の線があり、それは辺縁まで伸びています。 LCD I/IIIA型は格子状の線が薄い。 LCD IV型は7-9年目に発症し、格子線は小さい。 LCDタイプIVのアミロイド沈着は深部間質で認められ、上皮びらんはほとんど生じない。 LCD II型は皮膚、脳神経、角膜を侵すMeretoja症候群として知られる全身性アミロイドーシス症候群である(2)。 成人期早期に末梢神経障害、脳神経障害、猟犬様顔貌、乾燥肌、眼瞼皮膚弛緩症、口唇突出、角膜格子線などの症状が現れる。 このタイプは、傷害や炎症部位からアクチンを除去する機能を持つアミロイド前駆体タンパク質をコードする第9染色体上のゲルゾリン遺伝子との関連が指摘されている(1)。 この名称は誤記であり、格子状角膜ジストロフィーの変種とは考えられていない（2）

  図2. 格子状角膜ジストロフィー（画像をクリックすると拡大します）

  A: 格子状角膜ジストロフィーの前方間質沈着を示すレトロイルミネーションの左眼	B: 線状前方間質沈着を示す高倍率の左眼。
  C：格子の角膜のH&E stainです。 間質中のピンク色の非晶質沈着に注意	D: ピンク色の非晶質沈着の近影
  E：コンゴレッド染色、アミロイドを強調	F：アミロイドの交差偏光を伴うアップルグリーンの複屈折。

  Granular Corneal DYSTROPHY, TYPE I

  Granular Corneal Dystrophy, I型（GCD1）は、TGFβI遺伝子の変異に起因する両側性の常染色体優性遺伝性疾患で、角膜間質へのヒアルロン酸物質の沈着をもたらす。 典型的には、生後10年の早い時期に、前部から中部の間質に灰白色の “クラム “状の混濁が生じ、進行すると後部の間質にまで及ぶ(1, 2)。 これらのオパシティは、中心部に位置する離散的な堆積物で、周辺部には透明な角膜が位置し、堆積物の間には透明な角膜がある（図3Aおよび3Bを参照）。 この病気は通常、初期には無症状ですが、時間の経過とともにオパシティが凝集し、視力低下につながることがあります。 GCDでは角膜びらんを再発することがあるが、LCDに比べるとその発生率は低い(1, 5)。 また、まぶしさや羞明を感じることがあります(2)。 病気の初期段階での治療は、しばしば観察のみとなります。 しかし、病状が進行すると、視力や侵食症状の改善のためにPTKや角膜移植が必要となる場合があります。

  組織学的には、ヒアルロン酸のような物質でできた前眼部間質の好酸球性の沈着物で、しばしば「氷砂糖のよう」と表現されることがあります。 時間とともに、この沈着物は角膜の深部間質へと進行する。 ヒアルロン酸はマッソントリクローム染色で真っ赤に染まる（図3C、3D参照）

  D: H E stain of cornea finished finished in the stroma: ヒアルロン酸はMasson-Trichromeで赤色に染色される

  図3. Granular Corneal Dystrophy, Type I

  A:Slit lamp photo of Granular Corneal Dystrophy, Type I	B:Note the “crumb-like” stromal deposits with clear intervening stroma.A: Slitランプ写真。
  C: H& E stain of cornea showing eosinophilic “rock candy like” hyaline deposits in stroma	D: H

  Granular Corneal DYSTROPHY, TYPE II

  Granular Corneal Dystrophy, Type II (GCD2)． 以前はAvellinoまたは複合粒状格子状角膜ジストロフィーと呼ばれていたこの病気は、角膜の間質にヒアルロン酸とアミロイドの両方の沈着をもたらすTGFβI遺伝子の突然変異に関連する常染色体優性遺伝病である。 通常、患者は10歳代後半に表層に小さな灰白色の点状の病変を認める。 この混濁は、棘状、環状、星状などの形状に見えることもある。 レトロイルミネーションでは部分的に半透明となる。 病期の後半になると、格子状の線が現れることがある（図4A、4B参照）。 この線は互いに交差せず、格子線よりも白っぽく、屈折率も低く見える。 GCD2の症状は、上皮びらんを伴う痛みと視力障害である(2)。

  組織学的には、角膜はMasson Trichromeで赤く染色される間質沈着があり、ヒアルリンの存在を示す（図4Cを参照）。 また、コンゴレッドで染色すると、交差偏光でアップルグリーンの複屈折を示し、アミロイドの存在を示す(図4D参照)。 この病気は、イタリアのアヴェッリーノに住む一家が発祥の地と考えられていた。 しかし、現在では多くの国の患者から報告されており(2,5)、特に東アジアに多くみられる。 II型粒状角膜ジストロフィー Avellinoジストロフィー（画像をクリックすると拡大します）

  A: Avellinoジストロフィー 角膜間質に格子状と粒状の沈着を示す B: 角膜間質に格子状と粒状の沈着を示す B: 粒状角膜ジストロフィー 角膜間質の沈着を示す。 Masson Trichrome染色で前方間質のヒアルロン酸沈着を示す C：コンゴレッド染色で同じ角膜標本のピンクで非晶質のアミロイド沈着を示す。 D: 交差偏光によりアミロイドを示すアップルグリーンの複屈折が認められる。

  角膜ジストロフィー

  MACULAR CORNEAL DYSTROPHY

  Macular Corneal Dystrophy (MCD）は、16番染色体上の糖質硫酸転移酵素6遺伝子（CHST6）の変異により、ケラタン硫酸の合成に異常をきたす常染色体劣性遺伝性の疾患である。 角膜の主要なグリコサミノグリカンである。 LCDやGCDよりも発症頻度は低いですが、視力への影響はより深刻な傾向にあります。 MCD は LCD や GCD よりも世界的に少ないが、アイスランドやサウジアラビアなどでは角膜間質ジストロフィーの中で最も一般的である (2,6)。 GCD1に類似した灰白色で斑点状の前部間質病変が生後10年以内に角膜に出現する。 しかし、GCD1とは異なり、沈着物の間に間質が霞み、辺縁から辺縁までの角膜全体が侵されることが多い（図5A、5Bを参照）。 角膜は薄く、進行するとデスメ膜は灰色となり、小斑点が生じる。 上皮びらんの発生はLCDより少ない。 患者は、びまん性角膜霞のために、通常、人生の第二から第三十年代までに重度の視覚喪失を起こす。 MCDの初期症例では、PTKが実施されることがあります。 しかし、この疾患は一般的に格子状や顆粒状ジストロフィーほどPTKに適応がなく、治療のために角膜移植を必要とすることが多い(7)。 MCDの間質沈着物はムコ多糖類からなり，角膜間質の角化細胞の小胞体内，間質のラメラ間，上皮，デスメ膜，内皮に蓄積する。 これらの沈着物はアルシアンブルーで青く染色される（図5C、5D参照）(1)。 ボーマン層や小斑点に断裂があり、デスメ膜が肥厚している(2)。

  MCDは、組織内のケラタン硫酸の有無により3つの亜型に分類されている。 I型は角膜間質、角化細胞、血清、軟骨にケラタン硫酸を認めず、世界で最も多いMCDの亜型である。 IA型は、間質、血清、軟骨にケラタン硫酸を認めないが、角膜細胞内では検出可能なレベルである。 II型は、間質、角化細胞、血清、軟骨中のケラタン硫酸の量がかなり減少している(6)。 黄斑角膜ジストロフィー（画像をクリックすると拡大表示されます）

  A: 黄斑角膜ジストロフィーのスリットランプ写真。 B: 角膜間質堆積物の間の霞に注意 C: H&E の黄斑ジストロフィーの角膜の写真です。 前方間質の沈着とボーマン層の崩壊に注意 D: Alcian Blue染色で強調した角膜細胞内のムコ多糖類の沈着

  SCHNYDER Corneal DYSTROPHY (SCD)

  Schnyder Corneal Dystrophy (SCD; 破壊的な眼病) のことで、SCDは角膜を破壊する。 シュナイダー結晶性角膜ジストロフィー症は、染色体1上のUBIAD1（UbiA prenyltransferase domain containing 1）遺伝子の変異に起因する常染色体優性の両側性角膜ストロマージストロフィー症である。 角膜角化細胞の代謝異常により、間質中に結晶性コレステロールの沈着が生じる。 しかし、結晶の存在は、SCDの診断に絶対必要なものではない。 実際、SCD患者の54％のみが角膜結晶を有している。 典型的には、患者は第二、第三世代に、コンマ状の上皮下結晶を伴うか伴わないリング状の角膜中央部の混濁を呈する（図6A、6B参照）。 その後、23歳から38歳の間に脂肪性円弧が出現する。 38歳以降、角膜の混濁が進行し、中膜外周に達する汎血球性霞が生じる。 50歳以上の患者の多くは、視力低下、まぶしさ、角膜感覚の低下がみられるため、角膜移植やPTKなどの外科的治療が必要となる場合があります。 移植先での再発が起こることもあります。 病理組織学的には、リン脂質とコレステロールからなる複屈折性コレステロール結晶が、基底上皮細胞、角膜細胞、ボーマン層、間質ラメラの間に沈着します。 脂質は通常の組織学的処理では溶解してしまうため、角膜の凍結切片を採取し、Oil-Red-O染色やスダンブラック染色で脂質の存在を確認する必要がある

  Figure 6. Schnyder角膜ジストロフィー（画像をクリックすると拡大します）

  A: Schnyder角膜ジストロフィーのスリットランプ写真。	B. 中心部に結晶性沈着物
  C: SCCDの角膜のH&E	D. オイルレッドO染色でコレステロールの結晶が強調され、赤く見える。

  表4は、間質に影響を与える角膜ジストロフィーの一部を記憶するための共通のニーモニックとその沈着の組成、およびこれらの沈着を染色する方法が列記されていることを示す。

  Table 4: 角膜間質ジストロフィーを覚えるためのニーモニック

  • Marilyn-Macular Dystrophy
  • Monroe-Mucopolysaccharide
  • Always-Alcian Blue stain
  • Gets-Granular ジストロフィー
  • ヘルヒアリン
  • マンインマソントリクローム染色
  • ロス格子ジストロフィー
  • アンジェスアミロイド
  • カリフォルニアコンゴウッド

  OVIEW: 角膜ジストロフィー

  EPIDEMIOLOGY 常染色体優性遺伝 Reis-Bucklers Corneal Dystrophy (RBCD) Granular Corneal dystrophy (GCD1) Granular Corneal Dystrophy.RLC Granular Corneal DYSTROPHES, 格子状角膜ジストロフィー（LCD） シュナイダー角膜ジストロフィー（SCD） 常染色体劣性 黄斑角膜ジストロフィー（MCD） 1～2歳に発症する。3rd decade of life	SIGNS Recurrent erosions Bilateral Corneal stromal deposits in various patterns Crumb-like deposits for GCD1.All Rights Reserved, GCD2です。 RBCD LCDの格子線 MCDの拡散性ヘイズとストローマ沈着 中心角膜の混濁または結晶性沈着と SCD
  症状 最初はなし 痛みを引き起こす両側再発性びらん。 引き裂かれる。 異物感 経過とともに視力低下	処置 観察 経過初期 潤滑 再発性びらんには包帯コンタクトレンズと局所抗生物質（エリスロマイシン軟膏または第3-第4世代のエリソルブ）を使用し管理すること。第4世代フルオロキノロン） 光線療法角膜切除術 角膜移植 びらん再発がひどい場合または視力低下 グラフトで再発

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  推奨される引用の形式。 Van C, Syed NA. 上皮性-間質性角膜ジストロフィーと間質性角膜ジストロフィー。 A Clinicopathologic Review. の改訂版 ; EyeRounds.org. 2015年8月20日付。 Available from: http://www.eyerounds.org/cases/43-Corneal-Stromal-Dystrophies.htm

  last updated: 08-20-2015