Clinical Significance
Thalassemia
Thalassemiasは、グロビン鎖合成の減少または欠如によって起こる障害である。 グロビンサブユニット合成はヘモグロビン合成の重要な部分であるため、サラセミアは関連性が高く臨床的に重要な血液学的疾患である。 α-サラセミアは、α-グロビンサブユニットの産生が減少または消失することで発症します。 β-サラセミアは、β-グロビン・サブユニットの産生が減少または欠如することにより発症します。
α-サラセミアは、疾患の重症度に基づいて4つのサブタイプから構成されています。 これらはすべて、αグロビンのサブユニット合成に悪影響を与えるαグロビン遺伝子の欠失によって引き起こされる。 サブタイプの違いは、αグロビン遺伝子欠失の数である。 遺伝子欠失が1個の場合、α-サラセミア（α-サラセミアミニマまたはサイレントキャリアとも呼ばれる）となり、血液学的な重大な影響や貧血はない。 2つの遺伝子欠失は、α-サラセミア（α-サラセミア・マイナーとも呼ばれる）を生じ、軽度の小球性、低色素性貧血を引き起こす。 16番染色体上の2つの遺伝子欠失（シス欠失）はアジア人に多く、16番染色体上の1つの遺伝子欠失（トランス欠失）はアフリカ系アメリカ人に多くみられ、また、同じ16番染色体上の2つの遺伝子欠失（シス欠失）はアジア人に多く、それぞれの遺伝子欠失はアフリカ系アメリカ人に多い。 3つの遺伝子欠失は、βグロビンのサブユニットが結合してβ四量体（HbH）を形成し、中等度から重度の小球性低色素性貧血を引き起こすヘモグロビンH（HbH）病を引き起こす。 HbHは不安定な形態のヘモグロビンであり、加齢とともに沈殿し、赤血球に障害を与える。 4つの遺伝子欠失により、生命維持が不可能なヘモグロビン・バート病（Hb Bart’s）となる。 アルファグロビンサブユニットがないため、子宮内のガンマグロビンサブユニットが結合してガンマ4量体を形成する。 Hb Bart’sは酸素親和性が高く、体内組織への酸素の放出を許さないため、乳児の重度の低酸素症を引き起こし、最終的には胎児水腫として知られる致死的な状態になります。
βサラセミアは、病気の重症度によって2種類の大きなサブタイプから構成されています。 ベータグロビンサブユニットの合成にマイナスの影響を与えるベータグロビン遺伝子変異は、両方を引き起こします。 1つの遺伝子変異のみを有するヘテロ接合体は、βグロビンサブユニットの産生が減少するマイナーβサラセミアである。 一部の患者は軽度の小球性貧血を呈するが、多くは無症状である。 一般に溶血を認めない。 2つの遺伝子変異を有するホモ接合体は、β-グロビンサブユニットの産生がない大βサラセミアとなる。 βグロビンの不足によりαグロビンのサブユニットとα四量体が蓄積し、赤血球に損傷を与える。 最終的には、赤血球造血がうまくいかず、血管外溶血が起こり、重度の微小球性低色素性貧血となる。
ポルフィリン症
ポルフィリン症は、ヘム合成の欠陥によって引き起こされる遺伝性または後天性の疾患群である。 ヘム合成経路の酵素の働きが悪いと、潜在的に毒性のあるヘム前駆体が蓄積される。 ポルフィリン症は9種類ある。
PCTは、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素（UROD）の活性不足によって起こる慢性肝性ポルフィリン症である。 その結果、肝細胞内にポルフィリノーゲン（ウロポルフィリノーゲンIIIなど）が蓄積される。 臨床的には、皮膚の光線過敏症と色素沈着が特徴的である。 日光に曝露された部位、特に手に、小水疱、水疱および潰瘍が徐々に形成される。 PCTとの一般的な関連は、過度のアルコール摂取、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）です。
AIP は、ポルフォビリノーゲンデアミナーゼの活性低下を引き起こす急性肝性ポルフィリン症の一種です。 その結果、ALAやポルフォビリノーゲンなどの神経毒性代謝産物が蓄積されます。 カロリー不足、チトクローム P-450 や肝 ALA 合成酵素を誘導する薬剤が本疾患を促進させる。 腹痛はAIP患者の最大90%に発生し、急性発作の特徴となっています。 また、吐き気、嘔吐、便秘、発熱、頻脈、高血圧を呈することがあります。 代謝物の蓄積による神経毒性作用として、自律神経不安定症、末梢神経障害、神経障害性疼痛、不安や幻覚などの精神障害がある。
鎌状赤血球症と疾患
ヘモグロビンの異常変異体として最も多いのはHbS（鎌状赤血球ヘモグロビン）である。 HbSはβグロビンサブユニットの6番目のアミノ酸が置換されたものである。 この遺伝子変異は、グルタミン酸がバリンに置き換わるもので、アフリカ系アメリカ人に最も多く見られる。 ヘテロ接合体では2本のβ鎖のうち1本だけに変異があり、鎌状赤血球症になる。 マラリア感染に対する抵抗性と合併症は、鎌状赤血球形質の利点である。 ホモ接合体では、両方のβ鎖に変異があり、鎌状赤血球症を発症する。 HbSは脱酸素により、赤血球を両凹の円盤状から三日月状あるいは鎌状へと変形させる。 この変形は、赤血球膜の損傷、赤血球の早期破壊、慢性溶血性貧血を引き起こす。 鎌状赤血球は血流を阻害し、組織の低酸素化を引き起こし、重度の虚血性疼痛や脳卒中を引き起こすこともある。 また、これらの患者は機能的な無脾臓を有し、封入された生物による感染症の危険性がある。
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