Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1 受容体は心臓と腎臓にあり、心拍数や心収縮力、レニン放出量の制御に関与している。 このβ1受容体の作用は、高血圧、冠動脈疾患、心不全など多くの心血管系疾患の病態生理に重要な寄与をしています。 特に、高血圧症では、血漿レニン放出とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化により、血液量の増加と血管収縮が引き起こされる。 また、心拍数および心収縮力の増大は心筋の酸素需要を増加させ、冠動脈疾患患者の心筋虚血を助長する。 さらに、交感神経系の活動の亢進は、心臓のリモデリングや心不全の進行に寄与する主要なメカニズムの一つである。 そのため、β遮断薬は、高血圧症における血圧低下、虚血性心疾患における心筋酸素要求量の低下、心不全における心リモデリングの抑制など、心血管疾患全般にわたって有益な作用を発揮する。 アドレナリンβ1受容体（ADRB1）の遺伝子変異がβ遮断薬治療の効果に影響を与えるという証拠がある
ADRB1は染色体10q24-26にあるイントロンレス遺伝子によってコードされている。 ADRB1にはp.S49Gとp.R389Gという2つの一般的な非同義語のSNPが存在する。 S49Gは受容体のアミノ末端付近の細胞外領域に、R389GはADRB1のGタンパク質結合ドメインの細胞質尾部に位置している。 In vitroの研究では、S49型では受容体のダウンレギュレーションが小さく、R389型ではGタンパク質への結合が大きく、アデニル・シクラーゼ活性が大きいことが示されている。 S49GとR389Gの対立遺伝子頻度には民族差があり、G49の頻度は白人で12〜16％、アフリカ系米国人で23〜28％、G389の頻度は白人で24〜34％、アフリカ系米国人で39〜46％である。 S49GとR389GのSNPは強いLD関係にあり、G49対立遺伝子はG389とほとんど遺伝しない。
ADRB1遺伝子は、高血圧、冠動脈疾患、心不全におけるβブロッカーに対する反応の遺伝子決定因子に関する研究の主要な焦点となってきた。 いずれの場合も、R389対立遺伝子またはS49-R389ハプロタイプは、β遮断薬に対するより大きな反応と関連しており、おそらくこの対立遺伝子とハプロタイプではアドレナリン活性がより高いためと思われる。 例えば、メトプロロールによる高血圧治療では、S49-R389ハプロタイプのホモ接合体の患者では、G49またはG389アレルの保有者よりも血圧の低下が大きいことが判明した。 冠動脈疾患患者では，S49-R389 ハプロタイプは他のハプロタイプに比べて死亡リスクの増加と関連していたが，この効果はアテノロールによる治療によって否定された． 心不全患者では、R389のホモ接合型はカルベジロールやメトプロノールによる左室駆出率の改善とブシンドロールによる生存率の向上と関連していた。 これらの臨床データは、S49とR389対立遺伝子でより大きなアゴニスト媒介作用（例えば、より大きな交感神経系主導の血行動態作用）を示唆するin vitroデータと一致しており、ADRB1遺伝子型がβ遮断薬に対する血圧と心臓の反応の重要な決定因子であることを示唆している
ADRB1遺伝子型も心不全におけるβ遮断薬の忍容性と関連があるとされている。 β遮断薬は、心不全の進行に対する交感神経系の有害な作用を減弱させるため、心不全患者に適応される。 しかし、β遮断薬は負の強心作用（すなわち、心臓の収縮力を低下させる）を有するため、投与開始当初は心不全を悪化させる可能性がある。 このため、ごく低用量から開始し、慎重に増量する必要がある。 ほとんどの心不全患者はβ遮断薬を低用量で開始し、ゆっくりとした増量に耐えるが、中には重大な心不全の増悪を経験する患者もいる。 ADRB1の遺伝子型がβ遮断薬の投与開始と増量に及ぼす影響について検討した結果、G389対立遺伝子あるいはS49ホモ接合体の保有者は、他の遺伝子型の患者に比べて、β遮断薬の増量中に心不全の悪化症状に対して心不全治療（主に利尿剤）の併用を必要とする頻度が高いことがわかっています。
アドレナリン活性の調節を助けるα2C-アドレナリン受容体（ADRA2C）の遺伝子も、β遮断薬の反応と相関があることが分かっている。 ADRA2Cを刺激すると、ノルエピネフリン放出を抑制することにより交感神経反応を調節する。 ADRA2C Del322-325多型は、12個の核酸のインフレーム欠失を引き起こし、ADRA2Cタンパク質の4個のアミノ酸を失い、タンパク質の機能を喪失させる。 ADRA2Cの機能が失われると、ノルエピネフリン放出の抑制が弱まり、その結果、ノルエピネフリンレベルや交感神経緊張が上昇することが予想される。 Del322-325変異体の頻度は家系によって著しく異なり、アフリカ系アメリカ人では約40％、ヨーロッパ系アメリカ人では1492>5％である。 多施設共同無作為プラセボ対照心不全試験において、Del322-325対立遺伝子を持つ者は、α1受容体遮断作用を持つ非選択的β遮断薬であるブシンドロールによって交感神経活性がより低下することが明らかにされた。 しかし、ADRA2C遺伝子型が野生型（Ins322-325）の個体はブシンドロールによって有意な生存率の向上を得たが、Del322-325対立遺伝子保有者はそうではなかった。 この関係の根底にあるメカニズムは明らかにされていない。 しかし、Del322-325対立遺伝子保有者におけるブシンドロールによる有意な交感神経溶解作用が、有害な臨床効果を引き起こしたという仮説が立てられた。 これらの知見は、研究集団全体におけるブシンドロールの使用と心不全生存率との間の負の関連を説明するものかもしれない。 具体的には、カルベジロール、メトプロロール、ビソプロロールはすべて心不全の生存率を改善することが示されたが、ブシンドロールはそうではなかった。 しかし，他のβ遮断薬の試験と比較して，ブシンドロールを用いた試験では，ブシンドロールの効果が得られないことに関連するDel322-325対立遺伝子が10倍以上多いアフリカ系アメリカ人が多く登録された
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