脳と凝固過程の相互作用には長い歴史があり、中枢神経系内の凝固メカニズムが他の臓器で見られるものとは多くの違いがあるという観察もあります-たとえば、脳の内皮はトロンボモジュリンをほとんど発現しないということです。 抗凝固療法（低分子ヘパリンなど）を行うと、片頭痛、記憶障害、舞踏病などの症状が劇的に改善することがよくあります。 このような観察から、多くの場合、脳の病理は梗塞というよりも、血液供給の「ドロドロ化」や酸素化障害に関係している可能性があることがわかります。 一時期はほとんど毎週でした。 数年間は治まったのですが、今になってまたぶり返してきました。 APSの30歳の女性患者（APSクリニックでは家族の男性が登場することはあまりありません）は、このように話しています。 しかし、APSの長年の経験にもかかわらず、片頭痛の広い世界におけるAPSの真の役割を評価するデータは驚くほど少ない。 抗凝固療法に対する反応（通常は良好、しばしば顕著）、片頭痛/APS患者の兄弟姉妹やその他の家族に関する研究など、関連性を研究する理由はたくさんあります。 そして何よりも、現在報告されている片頭痛と脳卒中の関連性です。
APS/Hughes syndrome は、非常に神経学的な疾患です。 片頭痛と同様に、脳卒中もAPS/ヒューズ症候群の合併症の1つとして認識されています。 14-19
しかし、片頭痛と同様に、脳卒中の病因におけるaPLの認識は、一般的にはまだ低い。 例えば、臨床的によく知られている小児脳卒中は、aPL研究の格好の対象である。
数年前、英国政府は脳卒中の症状、兆候、治療について国民に啓蒙するため、大規模な脳卒中イニシアチブを開始した。 抗リン脂質症候群はそのリストに含まれていませんでした。
発作
1985年に、ループス患者において、aPL検査が陽性である患者には発作がより一般的であることを観察しました。20 それ以来、あらゆる形態のてんかんが、APSに付随する重要なものであることが明らかになりました。 21
助産師や産科医の最初のスクリーニングでは、APSを除外するための簡単なアンケートを行うべきです。
画像出典：SPL/サイエンスソースこれらの見解がもたらすものは多くあります。 2つの臨床例を挙げましょう。
まず、APSにおける側頭葉てんかんは、十分に認識されていない可能性があります。 私の患者の一人である古典的なAPSの女性は、脳波検査技師になりました。 訓練中に彼女は4人の兄弟をモルモットとして使った。 そのうちの3人は側頭葉の活動に異常がありました。 2つ目の臨床的逸話は、他の論文で発表されている。22 42歳の患者は、過去に軽度のループスの病歴があった。 しかし、彼女の大きな問題は、小発作と大発作の両方の発作を繰り返し、後者では専門医の治療と多くの抗てんかん薬の併用を必要とすることで、彼女の忙しい生活に大きな影響を及ぼしていたことであった。 ロンドン滞在中にDVTを発症し（aPL陽性）、ワルファリンによる抗凝固療法が開始されました。
「スティルバース・スキャンダル：英国では毎日3人もの赤ちゃんが、生きていたかもしれないのに死産している。 英国女性の出産200件に1件は死産となる。 NHSは新しい政策と新しい態度を適応させるべき時だ」。 -タイムズ（ロンドン）、2012年11月28日
記憶喪失
おそらく、APSの最も一般的な症状は記憶喪失です。 多くの場合、この問題は、患者がその症状について質問されたときに初めて日の目を見るのです。 そのため、多くの患者さんがアルツハイマー病の心配をしていることを告白しています。 現在までのところ、詳細な臨床研究はほとんど行われていません。 私たちは、APSの患者さんを選んで心理テストを行いましたが、その結果は驚くべきものでした。 23
Multiple Sclerosis
APS で見られる視覚障害や変動性脊髄症などの神経学的特徴の顕著さを考慮すると、多くの症例が MS と診断されていることは驚くことではありません24、25
この問題は単純なものではありません。 神経学の中には、aPL検査が陽性であることは、実際、古典的なMSで見られることもあると断言する人もいる。 私は、この図式を逆転させたいと思う。 そのような患者、少なくともいくつかは、最初にAPSであり、次にMSであるかもしれません。 このような症例の多くは抗凝固療法に反応するという逸話がありますが、他の症例ではせいぜい境界線上の反応にとどまっています。 Uthmanは最近、APSとMSに関するかなり充実した文献をレビューしています26。
Other Neurological Features
平衡障害（メニエール病として提示される症例が多い）、振戦（時に重症）、27、28 無気力、睡眠障害（カタプレキシ、ナルコレプシーなど）、最近では体位性頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome）の一連の症例の自律神経障害などである。29
議論のある問題の1つは、精神医学的症状の有病率です。
急性精神病はAPSよりもループスの特徴であると私は考えてきましたが、これに関しては間違っているかもしれません。 私の患者の1人であるAPSとOCD（強迫性障害）の女性は，抗凝固療法により改善しました。 興味深いことに、彼女の10代の息子もOCD患者（aPL陽性）でしたが、アスピリン治療を開始すると、精神神経症状の発現がはるかに少なくなったことがわかりました。 APS患者の病歴聴取のルーティンにはおそらく含まれていない質問です。 30
Anecdotal reports suggest that (ischemic) bone fractures may be a important manifestation of the disease.とあるように、自然骨折は、Shirish Sangle博士によるAPS患者の中足骨の自然骨折27件の報告以来、よく知られるようになってきている。 私の同僚である Munther Khamashta 教授は、DEXA と副甲状腺検査が正常なヒューズ症候群の患者さんで、57 回の自然骨折を経験された方がいます。 明らかに、これは臨床研究の重要な分野です。
同様に、私たちのAPS患者では、血管壊死（AVN）の股関節痛は珍しくありません。 MRIでは、ステロイドなどの他の危険因子がない症例で、早期のAVNを示すことがあります。 私の臨床的印象では、ヘパリンやワルファリンの投与を開始すると股関節痛が改善することが多い。
心臓-APSにおける狭心症やその他の心臓症状の存在が大きな関心事である。 心筋虚血や冠状動脈血栓症の初期の報告はいくつかあるものの、これらの合併症の頻度が高いことを明らかにした論文が増えたのは近年である。
二つの例は、心筋虚血患者におけるaPL検査の陽性率が比較的高いというGrecoらの研究と、ピルを飲んでいる女性喫煙者でaPL陽性者は、心筋梗塞発症の相対リスクが22倍であるという驚くべき観察である31,32。
心臓との関連は、心臓症候群X（冠動脈造影が正常な狭心症）との関連性が報告されていることで高まっています。
片頭痛と同様に、脳卒中はAPS/ヒューズ症候群の合併症として認められているものの一つです。 4176>
GI tract & liver-腹腔動脈や腸間膜動脈を含む様々な動脈における局所狭窄病変に関する観察を行ったため、aPL/APS 患者における腹部狭心症の症状により焦点を当てている34。
ループスにおける肝障害はまれであるが、APSにおける肝機能検査異常は頻繁に認められる。 これらは、Budd-Chiari症候群や妊娠中のHELLP症候群のような重篤な肝血栓症を予兆することがありますが、より一般的には、より良性の予後を有しています35,36
一つの非常にポジティブなケースヒストリー。 1980年代初頭に、DVT、APL陽性、バッド・キアリ症候群の10代の少女を診察しました。
予後不良？
30数年後、彼女はポルトガルの医師によって生涯ワルファリン投与で慎重に管理されながらも、元気なままです。
ゴールドブラット病、腎臓 & APS-腎動脈狭窄は、他の正常な動脈の明確な背景に見られ、実験的に腎動脈を閉塞した動物における高血圧の発生に関するゴールドブラットの初期の観察を模倣することができます。 Sangleによる腎動脈狭窄局所病変の発見は、他の血管における同様の所見につながり、局所的な血栓・内皮病理学に関する理論につながりました37
皮膚：網状皮斑、謎-皮膚潰瘍、静脈拡張および爪下裂出血はAPSにおける皮膚血栓症のよく知られた後遺症ですが、網状皮斑は謎のオーラがあります38、39。
診断上、その存在は、血清反応陰性APSを含むヒューズ症候群が疑われる患者において重要な手がかりとなります。
この記事で言及したいくつかの症状（MS、片頭痛、多発性骨折、記憶障害など）を振り返ると、たとえば、ライブドの有無を慎重に記録すれば、これらの症状の鑑別診断において重要であるとわかるのではないか、と考えることができるでしょう。
妊娠
もちろん、この症候群の主要な話題は妊娠中であり、aPL陽性妊娠における健康な出産の成功率は15%未満から90%以上へと急上昇している。 40
悲しいことに、APSに取り組んでいる私たちは皆、妊娠後期に赤ちゃんを失ったaPL陽性患者（中には初期流産を経験した患者もいます）を看てきました。 死産。
2年前、ロンドンのタイムズ紙は「死産スキャンダル」と題するリード記事を掲載し、英国における死産の数字の悪さを強調しました。41 しかし、aPL陽性女性における死産の中には、防げたケースもありました。 例えば、ユタ州の最近の研究では、aPL妊娠では死産の確率が3～5倍になることがわかりました42
妊娠中のaPL検査をもっと定期的に行えばよいのでしょうか。 コストを考慮する必要がある。 流産はよくあることであり、原因は多数ある。 したがって、現在の推奨は、3回以上流産した女性には検査を控えることである。 これは厳しいと思います。
私は、最初の助産師または産科医のスクリーニングの一部として、簡単な3部構成のアンケートを行うことを提案しています。
このような簡単なアンケートが、リスクのある小さなグループの特定に役立つと確信しています。 しかし、例えば40歳で血栓症を発症したAPS患者が、20年前に流産した過去があることはよくある。 理想的な世界では、流産を繰り返す女性は、定期的な長期フォローアップを受けるべきでしょう。
ループス & APS
APSの初期の臨床研究はループスクリニックで行われ、「ループスの特徴」が含まれていた可能性が高いです。 おそらく驚くことに、時が経つにつれ、原発性APSとループスに関連したAPSの間にほとんど違いがないことが分かってきた。 間違いなく、ループスの古典的な特徴（例えば、Libman Sachs 心内膜炎、脳卒中、発作）の中には、aPL に関連する可能性が高いものがあります。 また、ループスにおけるaPL陽性は、より高い慢性性指数を与えるようです。
時間の経過は、一つの肯定的な発見も明らかにしました。
ビッグ3
ヒューズ症候群、シェーグレン症候群、甲状腺機能低下症の関連は非常に一般的なので、私はこれらをビッグ3と呼ぶことにしました。 臨床的には、疲労、冷え性、痛み、平衡感覚や記憶の問題という3つの症状の臨床症状が共通しているため、重要な関連性であると言えます。 同様に、これらの患者の多くは線維筋痛症というレッテルを貼られています。
相互に関連する 3 つの症候群のそれぞれは、治療によく反応します-たとえば、臨床的なシェーグレンにはヒドロキシクロロキンなどです。 これらの患者の多くは、私の2本の木（ウィロー（アスピリン）とキナコ（キニーネ））治療を受けています。
Seronegative APS
臨床医研修生が研究室で過ごす時間の利点の1つは、多くの臨床検査には変動があることを認識できることだと私は思います。 多くの研究が、力価、免疫グロブリンクラス、三重または二重陽性、抗ホスファチジルセリンなどの「他の」APLの関連性などの重要性を評価しようと試みてきた。
数年前、私たちは血清陰性APSという言葉を紹介する論文を書き、APSの強い臨床的特徴を持ちながら検査が陰性である患者に注意を促した。45 この概念は、血清陰性RAと血清陰性ループスの初期に遡り、これらのラベルは臨床観察のみに基づくものの、治療および予後に重要な影響を与えた。 1）診断が間違っている（すべてのケースでありえない）、2）以前は陽性だった検査が時間とともに陰性になった（私の経験ではまれ）、3）新しい検査が必要である、46
おそらく、血清陰性のAPSについてオープンマインドになる最も強力な理由は、家族研究から来ている。 数週間前、私は一卵性双生児のペアを見た。最初のペアは古典的な血清陽性のAPSで、後に彼女の（絶対）一卵性双生児の妹を連れてきた。 二番目の双子は同じ症状を持っていましたが、最初の双子とは異なり、彼女はaPL検査が陰性でした。
当院では年に一度、患者会を開催しています。 前回のミーティングでは、2つの質問からなる簡単な匿名アンケートを用意しました。 あなたはAPS患者ですか、それとも友人や配偶者ですか？ 自己免疫疾患（ループス、RA、甲状腺、多発性硬化症、APSなど）の近親者（姉妹、母親、叔母）がいますか？ その結果 60％の患者さんが近親者に自己免疫疾患の病歴があることがわかりました。
私自身の経験がAPS患者の家族からの紹介に偏っているのかもしれませんが、血清陽性の有無にかかわらず、血清陰性のAPS患者のほとんどは、治療に対して同様に反応します。 おそらく、片頭痛、若年脳卒中、若年狭心症の患者のより高い割合で、APS の手がかりであるドライシルマー病、ライブドア、自己免疫疾患の家族歴などを詳しく調べることで利益を得られるかもしれません。 47
スタチン、IVIG、ヒドロキシクロルキンが投入され、もちろん、抗B細胞療法は好意的な逸話を得た。 パリからの最近の研究では、腎移植に使用されるシロリムスが、PL誘発性血管障害に対して保護効果を持つかもしれないことが示唆された48
つまり2016年、APSの現在の治療は、まだ大部分がアスピリン、クロピドグレル、ヘパリン、ワルファリンに限られている。
低量アスピリンは、その反対者にもかかわらず、もちろん多くのAPS患者で第一選択となっている。 しかし、胃炎患者や喘息患者には、クロピドグレルが依然として有用な代替薬である。 つまり、何らかの理由でアスピリンを試みたものの、明確な効果が得られなかった患者さんです。
ヘパリン-低分子ヘパリンは、ほとんどの国で従来のヘパリンに取って代わり、それとともに血小板減少や骨粗しょう症の懸念がほとんどなくなりました。 多くの医師はヘパリンの使用期間を延長することに抵抗があるため、このことは重要なポイントです。 第一に、多くの患者がヘパリンで劇的に改善し、ワルファリンで調子が悪くなることです
次はどこに行くべきか？ 投与量の問題、ワルファリン耐性、コンプライアンスが除外されれば、ヘパリンに一時的に戻すことも一つの選択肢になります。 場合によっては、一時的なものが半永久的に続くこともあります。 私たちのAPSクリニックには、希望により2年以上ヘパリン皮下投与を続けている数十名のそのような患者さんがいます。
2つ目の観察は、ヘパリン試験に関するものです（非常に臨床的なものです）。 妊娠中にヘパリンを投与されているaPL/APS患者は，8～9カ月間ずっと頭痛がないことが多いというのは，常々観察されていることである。 そのため、私たちは臨床的な手段である治療用治験を開発し、それをうまく利用しています。 その試験とは、LMWヘパリンを3～4週間投与するものです49
その使用例を挙げましょう。 アスピリンやクロピドグレルにもかかわらず、頭痛がますますひどくなるaPL/APS患者（そして、脳のMRIは正常）では、10,000単位のダルテパリン（またはエノキサパリン）を3～4週間試すと、かなりの結果を得ることができます。 第一に，抗凝固療法が正しい治療法であるかどうかが，驚くほど明確に示される。 第二に，これまで何度も専門医の診察を受け，臨床的な成功もおぼつかないという馴染みの道を歩んできたトラウマを抱えた患者にとって，大きな転機となり得る–改善の最初の明白な兆候となり得る。 メディアでは悪者扱いされているが、私たちの武器庫の中で最も有用な薬物のひとつであることに変わりはない。
多くのAPS患者、特に神経学的特徴を持つ患者において、より高いINRが頻繁に必要となることについて言及されてきました。
悲しいことに、一部の抗凝固クリニックでは、自己診断装置の使用に反対しています。 私にとっては、これは間違っています。 インスリン依存の糖尿病患者のための自己検査が達成した自由を見てください。
医師として、私たちは（より良い、新しい抗凝固薬が確立されるまで）、何千人もの命を救ってきた、ほぼ安全で効果的な薬であるワルファリンを支持する義務があると思います。
2015年、ヒューズ症候群の現在の治療はまだ大部分がアスピリン、クロピドグレル、ヘパリン&ワルファリンだけに限定されています。
Miscellany
自発性骨破壊は、Dr. Dr.による中足骨自然骨折27件の報告を受けて、認知度が高まってきています。 Shirish Sangleによる27の自然発生的な中足骨骨折の報告により、自然発生的な骨折が認識されるようになりました。 自己免疫疾患（特に甲状腺）は、私たちの患者の親族に定期的に診断として現れています。 しかし、このような家族例はどれくらいの頻度で診断されているのでしょうか。 たとえば、頭痛と腺熱に悩む APS 患者の 17 歳の娘、多発性硬化症の兄弟、40 代前半に脳卒中を起こした新しく診断された APS 患者の母親と叔母などが考えられます。 その結果、スチュアート朝は終わりを告げ、ハノーバー朝が始まり、ジョージ3世、アメリカ植民地税、革命、そしてアメリカの誕生に至ったのです50。
子供-現在までのところ、ほとんどの研究は、aPL陽性の母親の子供には大きな悪影響がないことを示唆している（おそらく、一部の人に遺伝性のAPS特徴が後に発現することを除いては）。 しかし、胎児や新生児に問題があったという心配な症例報告もあり、さらなる研究の必要性が指摘されています。 51,52
分類と診断-
博士へ、この患者について助言していただけるとありがたいのですが。 彼女は経口避妊薬ピル服用中に血栓症を発症しました。ループスの場合と同じように、分類基準と診断が混同されることがあります。 多くの患者は「12週間後」の検査で武装することはありません（この基準は、間歇的な感染症が一過性のaPL検査陽性につながるかもしれないというリスクをカバーするために導入されましたが、この患者に対する評価では大きな要因ではありませんでした）
レバノンのベイルートでの次の研究のように、金銭的な考慮もあります。 …各検査の費用は、患者にとって約50米ドルであった。 …検査費用が、フォローアップの確認検査を受けた患者の割合が非常に少ないことを部分的に説明しているかどうかは、まだわかりません」
時間の経過は、1つの肯定的な発見も明らかにしました。 原発性APS患者が後年ループスを発症することは非常に珍しい。
APSの多くの非血栓性症状の認識は、診断を分類から分離することの重要性に拍車をかけている。 おそらく、潜在的なリスクマーカーの測定における実験室の進歩が、やがて私たちを助けてくれることだろう44
Fear of Flying-この臨床逸話は私のクリニックで定期的に登場する。 それだけに、さらなる研究が必要だと考えています。 私の APS 患者の多くは、特に治療開始前に、長距離フライト後の長引く時差ぼけにひどく苦しみ、疲労、頭痛、混乱が、時には何日も続くことがあるのです。 これらの症状が、機内の気圧がわずかに低下したことによる軽度の脳低酸素に関連しているかどうかは不明である。 しかしながら，私のAPS患者の中には，長距離フライトの前にLMWヘパリンを注射してアスピリン治療を補完する者もいる。 プラセボ効果はかなりあるかもしれませんが、私はこれらの（観察力のある）患者の臨床経験に十分に感銘を受け、多くの患者における長引く時差ぼけの現象は非常に現実的であると信じています」
未来-2013年にリオデジャネイロで開催された第14回抗リン脂質抗体国際会議で、私はAPSの未来についての予測を尋ねられました23。 要約すると、私はこう考えています。
- aPL検査が世界中で日常的に行われるようになる。
- 市販のaPL検査キットが利用可能になる。
- 片頭痛患者のかなりの部分が新しい希望を持てるようになる。
- APSが片頭痛と脳卒中の主な関連として認識されるようになる;
- 若い女性（特に45歳未満）の心臓発作が減る;
- 45歳未満での脳卒中が減る–などが考えられます。
- 動脈硬化の加速のいくつかのケースは、（未治療の）aPLと関連していると認識されるでしょう；
- 記憶喪失のいくつかのケースは治療可能です；
- APSは、ループスの臨床評価と治療に大きな影響を与え続けます；そして
- 最後に、最初のテーマに戻って、死産は、妊娠中のaPLテストへのより積極的なアプローチのおかげで、部分的に減少することでしょう。
1983年の論文から引用した文章を繰り返します：1
SLEにおけるさまざまな自己抗体の長年の研究によってニヒリズムに固まった私たちにとって、現在報告されている関連性の意味合いに、稀な興奮感がある。
30年経った今でも、その臨床的興奮は衰えていない。
Graham R.V. Hughes, MD, FRCPは、コンサルタントリウマチ学者で、ロンドンループスセンターの責任者である。 ロンドン病院で研修を受けた後、ニューヨークで2年間、Charles Christian博士の指導のもと、DNA結合テストの導入に携わった。 1971年、ロンドンにループスおよび関連疾患を専門に扱うクリニックを開設。 国際的な学術誌「Lupus」の創刊者であり編集者でもある。 1983年、抗リン脂質症候群について発表し、1991年、この業績によりILAR（世界研究）賞を受賞した。 その他、マルセイユ大学およびバルセロナ大学の名誉博士、ACRの修士号を授与された。 血栓症、妊娠中絶、脳疾患、ループスアンチコアグラント。 Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Oct 15;287(6399):1088-1089.
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