Abstract
注意欠陥/多動性障害（ADHD）は，注意の維持が困難で，多動や衝動的な行動がみられる慢性の神経生物学的障害である。 中枢神経系刺激薬はADHDの治療の第一選択薬である。 中枢神経刺激剤を服用する成人の増加に伴い、これらの薬剤の長期的な心血管への影響についてどの程度理解しているかという疑問が生じます。 ADHDを持つ成人は、小児と比較して、突然死、心筋梗塞、脳卒中などの有害な心血管イベントを発症するリスクが高いという懸念が高まっている。 ADHD治療薬に起因する心血管反応は、主に心拍数と血圧の上昇で観察されていますが、急性心筋梗塞（AMI）、不整脈、心筋症などのまれな心血管イベントの病因とその長期的な後遺症についてはあまり知られていません。 我々は，アデロール（アンフェタミン混合塩）服用中の成人におけるAMIの特異な症例を紹介し，成人のADHDに対する中枢神経刺激薬の心血管安全性に関連する文献を簡単に考察する。 はじめに
成人のADHDは，全世界で成人の3％～5％が罹患していると推定されている。 米国の成人人口の4.4％（男性62％，女性38％）に見られる。 中枢神経刺激薬、すなわちアンフェタミン系刺激薬、メチルフェニデート、デキストロメチルフェニデート、モダフィニルは、ADHDの治療の第一線にあるものである。 中枢神経刺激剤は、ノルエピネフリンとドーパミンの再取り込みを阻害し、細胞外への放出を増加させることによって作用します。 2010年には、20～44歳の米国成人の約2％がADHDのために覚せい剤を使用しており、その前の10年と比較すると、男性、女性ともに使用量が大幅に増加しています（それぞれ188％、265％）。 Gerhardらの研究では、成人ADHD患者の10.5％が既存の心血管疾患の証拠を持っていた。 心血管系の既往症がある患者であっても、開始されたADHD治療薬の80％近くが刺激剤であった。 既存の心血管疾患の知識は，刺激剤治療の可能性を有意に減少させなかった .
成人のADHD患者は，喫煙や肥満などの不健康なライフスタイルや心血管危険因子を発症するリスクが高く，慢性的に物質を誤用する確率が高い可能性がある。 成人のADHD患者は，特に早い時期に合法・非合法物質を試し，リスクの高い物質使用パターンを示し，その後，物質使用障害を発症する可能性が高いことが研究で示唆されている 。 ADHD患者はまた、不安（47%）、気分障害（38%）、衝動制御不良（20%）、物質使用障害（15%）などの精神障害を併発しています。 これらの患者は、覚せい剤とともに多くの薬剤を服用している可能性があるが、併用薬物療法が心血管系に及ぼす影響については十分に研究されていない
CNS覚せい剤治療を受ける成人では、人生の10年を経るごとに他の心血管危険因子を持つ確率が高まっている可能性もある。 最近，成人の中枢神経刺激剤の使用が著しく増加していることが主な原因であり，注意が必要である。 心房細動だけでなくAMIも、娯楽目的のアンフェタミン乱用例や、覚せい剤治療中の思春期のADHD患者で報告されている。 ここでは、アンフェタミン混合塩を服用していた成人における心筋梗塞と心房細動のまれな症例について述べ、関連する文献を簡単にレビューする。 症例
31歳の白人男性が、息切れとふらつきを伴う動悸で救急外来を受診した。 彼は15歳の時にADHDと診断され，混合アンフェタミン塩を処方された。 混合アンフェタミン塩の開始用量は7.5mgで、診断後5年間服用した。 症状が日常生活に支障をきたすようになったため，発表の6か月前に服用を再開した。 混合アンフェタミン塩として1日2回20mgを処方されていたが、3ヶ月前に5〜10分間の自己限定的な動悸が断続的に発生したため、1日1回20mgに減量した。 これらの症状について医師の診察は受けていない。 来院時、午前中にアンフェタミン塩類混合物20mgを服用し、その後午後に10mgを服用した。 しかし、その晩、彼は16オンスのビールを4本飲んだが、喫煙や違法薬物の使用は否定した。 1-2時間後、胸痛、吐き気、発汗を伴わない息切れとふらつきとともに、性質が異なり長く続く著しい動悸が生じた。
過去の病歴はADHDを除いて特記すべきことはなかった。 褐色細胞腫や甲状腺機能亢進症を示唆する他の症状や徴候はなかった。 心血管系疾患の家族歴はなかった。 アルコールと大麻の使用は認めたが（月に1回），エナジードリンクやその他の違法薬物の使用は否定した． 薬物アレルギーはなく、アンフェタミン混合塩以外の薬剤は服用していなかった。 身体検査では、心拍数は92回/分、呼吸数は20、血圧は90/53 mm of Hgでした。 心臓の検査では、強弱のある不規則な心音を認めました。 肺野は明瞭で、警戒心があり、人、場所、時間に対しての方向性を持っていた。 12誘導心電図では、心房細動、平均心室反応98bpm、リードI、aVL、V1、V2にST上昇、リードIIIとaVFに逆変化を認めた（図1(a)）。 13分後の心電図ではST上昇の消失が認められた（図1(b)）。
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
心筋酵素の初期値はCPK：138 U/L、CK-MB：5.9 ng/mL、トロポニンI: 0.13ng/mL、ミオグロビン：4.7ng/mLであった。 アスピリン325mgを投与。 その後，心臓病棟に入院し，血行動態の監視，心酵素，心電図，左室機能評価を行った． その後，トロポニン値は6.91 ng/mLまで急速に上昇した． その他の心酵素はCPK: 387 U/L、CK-MB: 77.9 ng/mL、ミオグロビン: 34 ng/mLであった。 胸部X線は正常であった。 脂質プロファイルを含むすべてのルーチン検査に異常はなかった。 TSHは1.83 U/mL、フリーT4は0.91 ng/dLであった。 尿中薬物検査ではアンフェタミンのみが陽性であった． 経胸壁心エコー図では，LV寸法は正常で，LV収縮機能は良好であり，壁運動異常は認められませんでした． また、冠動脈造影を行ったが、心外膜の冠動脈疾患は発見されなかった。 ジルチアゼム30mgを1日3回経口投与し、患者の症状と心房細動は消失した（図1（c））。 血清トロポニン値は2日目には低下傾向を示すようになった。 最終的にアンフェタミン塩の混合使用による心筋梗塞と心房細動と診断された。 3.考察
アデロールは、D-アンフェタミンとL-アンフェタミンが3：1の割合で配合された処方薬で、ADHDの中枢神経刺激薬として、あらゆる年齢層に使用されている。 覚せい剤の心血管系への影響の正確な機序は不明である。 覚せい剤が有害な心血管イベントを引き起こすメカニズムとしては、（a）血圧（BP）の上昇と心拍数（HR）の増加、（b）血管痙攣を誘発する循環カテコールアミンのレベル上昇、（c）血管炎を引き起こす循環プロインフラム免疫活性糖化最終生成物のレベル上昇、（d）torsades de pointesと関連しているQT間隔の延長誘発、（e）冠状動脈の内膜過形成、が提案されている。
アンフェタミンは急性クロノトロピック作用とプレッサー作用を持つ。 心血管疫学に関する文献では、BPとHRのわずかな上昇でさえ、有害な心血管イベントのリスク上昇と関連していることが示されている。 Mickらによる2665人の成人患者を対象としたメタ分析では、成人のADHDに使用される中枢神経刺激剤は、安静時心拍数の5.7bpm、収縮期血圧の1.2mmHgの統計的に有意な上昇と関連するが拡張期血圧の上昇はないことが確認された。 また、頻脈や高血圧を含む臨床的に重要な心血管イベントの全体的なリスクは低い（≦5％）ことが観察されました。 安静時心拍数の上昇は、死亡率と平均余命の有意な独立した予測因子であることが、疫学研究によって証明されている。 Cooneyらは、心拍数が15bpm増加すると、男女ともに心血管疾患死亡率が23〜50％増加することを明らかにした ……。 Perret-Guillaumeらは、心拍数が10bpm上昇すると心臓死のリスクが20％上昇することを示した。 成人のADHDに対するCNS刺激剤治療で観察されるのと同等のHR上昇は、心血管死亡率の17％増加、冠動脈疾患を持つ人では約8％増加と関連している . Wilensらによって行われた別の研究では、収縮期血圧に約5mmHg、拡張期血圧に約7mmHgの統計的に有意な変化が観察された。 このような血圧の変動は、特に長期の治療中に、罹患率と死亡率を増加させることが認められている。 交感神経活動が過敏な患者は、臨床的に重大な不整脈を発症しやすく、典型的には、基礎に構造的な心臓の欠陥がある場合に、より起こりやすい。 アンフェタミン-デキストロアンフェタミン療法と新規発症の心房細動や心房粗動とを関連づけた報告はほとんどない。 17歳未満の患者1224人を対象にした最近のケースシリーズ解析研究では、すべての曝露期間において不整脈のリスクが上昇し（発生率比1.61、95％信頼区間1.48～1.74）、先天性心疾患を持つ子供でそのリスクが最も高いことが示されている。 心筋梗塞のリスクは，メチルフェニデート投与開始後8日から56日の間に高くなった． 全体として、すべての曝露期間において、心筋梗塞の有意なリスクは認められなかった（1.33、0.90〜1.98）。 高血圧、虚血性脳卒中、心不全の有意なリスク上昇はなかった。
モダフィニルやメチルフェニデートなどの他の中枢神経刺激薬も、頻繁に早発性心室収縮を引き起こすことが稀に報告されている 。 Zhangらは，QT延長症候群患者，特に男性にADHD治療薬を投与した場合，追跡調査中に好ましくない心イベントが発生するリスクが高いことを明らかにした。 覚醒剤は平均QTc間隔を有意に変化させなかった。 しかし，研究コホート内のごく一部の人は，QTcが30～60ミリ秒増加し，470～500ミリ秒以上になった。
成人を対象に行われた観察研究のうち，処方刺激薬と非刺激薬が有害な心血管イベントに関連するかどうかを検討した最も重要な3研究は，Holicら，Schelemanら，およびHabelらによって行われた。 Holickらは、2003年から2006年にかけて、覚せい剤によるADHD治療開始者21,606人、アトモキセチン開始者21,606人、年齢と性別が一致した一般集団42,993人のマッチドコホート（18歳以上）を対象に研究を実施した。 二次解析では、一般集団と比較して、成人のADHD治療薬開始者では一過性脳虚血発作のみのリスクが上昇し、脳卒中のリスクは上昇しないことが観察された。 しかし，一次解析とは異なり，一般集団のコホートと，アトモキセチンと処方刺激剤の併用者コホートは，傾向マッチングを用いてマッチングされていない。 は、成人（18歳以上）の43,999人の新規メチルフェニデート使用者と175,955人の非使用者をマッチングし、メチルフェニデートは突然死や心室性不整脈のリスクが1.8倍上昇すると報告したが、卒中、心筋梗塞、卒中・心筋梗塞併用では同様の傾向は見られなかったと述べている。 この研究の欠点は、一次解析が年齢とデータソースのみで調整されていることである。 突然死、心室性不整脈、全死亡のリスクは一次解析と同様に小さいが有意に増加しており、その後の解析では交絡因子に対処するために傾向スコアを用いている。 は，25歳から64歳の成人におけるADHD処方刺激剤使用者150,359人の短期間の曝露（中央値0.33年）において，非使用者292,839人と比較して，心筋梗塞，心臓突然死，脳卒中のリスクの増加を報告しなかった。 驚くべきことに、ADHD治療薬が心血管疾患の重篤な転帰を予防する効果があることが統計的に示唆されたが、著者らによれば、これは生物学的にありえないことであり、「健康なユーザー効果」によるバイアスである可能性が最も高い。 上記の3つの観察研究では、無作為化臨床試験と比較して患者の選択性は低かったが、一般的な成人ADHD患者よりも健康的であることは確かである。 Habelらの研究の最大の限界は，重篤な心血管イベントのみを考慮したことであり，サンプルサイズが大きいにもかかわらず，絶対的な結論を弱めてしまったことである。 McCarthyらは，2～21歳の患者において，覚せい剤とアトモキセチンに関連した突然死のリスクの増加はないことを示した。 Cooperらは、2～24歳の小児および若年成人を対象にレトロスペクティブ・コホート研究を実施し、ADHD薬の現使用者は、95％信頼区間の上限値からリスクの倍増は否定できないものの、重篤な心血管イベントのリスクは増加しないことを示している。 しかし、そのようなリスク増加の絶対的な大きさは低いだろう。
処方された覚せい剤の使用に関する安全性の懸念は、政府の規制政策を随時導いてきた。 現在の臨床的勧告では，ADHD薬物療法を開始する前に患者の個人および家族の心臓歴を評価する必要性を強調しており，異常な心臓血管歴（例：小児または若年成人における早期の突然死／不慮の事故，臨床的に重要な不整脈，QT延長症候群，肥大型心筋症，マルファン症候群）に対して警戒が必要である。 HR と BP は、投薬開始前に測定し、治療中は定期的に測定すべきである。 普遍的な心電図スクリーニングは、ADHDの小児における心臓突然死の予防における増分ベネフィットを実証していないため、費用対効果がないことが示されている。 心電図スクリーニングと心臓専門医の診察は、構造的な心臓異常の陽性歴があるADHD患者に対して推奨されており、ADHDの投薬開始前のベースライン心電図はACC/AHAでは妥当とされているが、米国小児科学会では推奨されていない。
我々の知る限り、過剰摂取や乱用を意図せずに短期作用混合アンフェタミン塩を使用していた成人におけるAMIと心房細動の初めてのケースレポートである。 患者は，1日2回の混合アンフェタミン塩20mgの投与から1日1回の投与に減量した． しかし、来院当日は、1日の総アンフェタミン量より多い量を摂取していた。 AMIと心房細動が通常より多い量の混合アンフェタミン塩と時間的に関連していることから、アンフェタミンが最も妥当な病因であると考えられる。 心房細動が単独で発生したのか、それとも通常より高用量の覚せい剤によって増悪したのかを確認することは困難である。 アルコールと覚せい剤の同時使用は相加的な影響を及ぼしたかもしれない。 肝臓のシトクロムP450酵素は、アルコールとアンフェタミンの両方の代謝に関与している。 アルコールは肝臓での代謝においてアンフェタミンと競合するため、アンフェタミンの生物学的利用能を高める可能性がある
成人の覚せい剤使用者で、心血管危険因子がない場合、心外膜または微小血管の冠血管痙攣がAMIの主因である可能性がある。 このような患者は通常、非典型的な胸痛を呈する。 AMIの診断には、心筋壊死バイオマーカーの上昇、虚血症状、心電図変化が必要である。 このような患者の管理は、臨床症状と、左室機能と冠動脈の開存性を評価するために採用される最初の画像検査によって導かれる。 持続的な胸痛、血行動態の不安定さ、トロポニン値の上昇を伴う患者は、ケースバイケースで管理する必要があります。
成人のADHDは著しい障害をもたらし、成人における中枢神経刺激薬の使用は増加傾向にあります。 今後、不健康な成人ADHDの集団が中枢神経刺激薬の治療にさらされることが増えると思われる。 これらの薬剤の全体的な心血管系の安全性に関する明確な結論は、心血管系疾患のリスクが異なる患者や慢性的な治療への曝露との関連では、現時点では得られない。 現時点では，成人ADHDと心血管系疾患および/または危険因子を併発している多くの患者において，臨床実践を導き，情報を提供できるデータは少ない。 結論
これらの薬剤の心血管系安全性に関する進行中の議論は今後も続き，進化する臨床実践の中で安全性とリスクを評価する必要性を結論付けることの難しさが強調される。 前向きな科学的調査には，臨床試験における全身的な心血管モニタリング，より広範で長期の心血管研究，大規模な疫学研究が含まれ，成人のADHDにおける中枢神経刺激薬の短期および長期の心血管への影響に関して洞察を得るのに役立つはずである」
Consent
この論文の発表にあたり患者の同意を得ている。 H. Curryがシニアオーサーである。
利益相反
著者は、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言している。