高齢者における腎臓移植。 It’s Not All Gloom and Doom

米国では、維持透析を受けている末期腎不全（ESRD）患者数が過去10年間で20％増加し、100万人あたり1700人となり、毎年10万人が新たに増加しています。 ESRDの発症率、有病率ともに最も増加しているのは65歳以上の人で、若い人に比べて3～4倍となっています（図1）。 透析を受けている全患者の約50％が65歳以上である。 このように高齢の患者さんが増えているのは、糖尿病や高血圧の有病率が高まり、ESRDの増加につながっているためと思われます。 また、透析患者の平均余命は過去20年間で改善されています。 それでも、透析患者の死亡率は一般人口と比較して6倍であり、高齢者層で死亡率が最も高い（1）。

米国腎データシステムより抜粋。 USRDS 2008年年次データ報告書。 Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2008.

Do elderly patients benefit from kidney transplantation?

高齢者の腎臓移植の割合は患者≦65に比べて5から15倍低いものの、過去10年間で54パーセント増加した (2) 。 この増加は、高齢者であっても腎移植によって生存率やQOLが向上することを示しています。 腎移植を受けた患者の生存率を示す初期の研究のほとんどは、透析患者の大規模コホートに健康な患者を含めていることが批判されたものである。 この選択バイアスは、228,552人の透析患者を対象とした米国の大規模研究で克服され、腎臓移植の待機患者と腎臓移植を受けた患者との間でのみ転帰が比較された(3)。 60歳以上の患者さん88,500人のうち、移植待機者は6925人（8％）だけで、その約半数は最終的に死者提供による移植を受けました。 60歳から70歳の患者と透析待ちの患者の転帰を比較すると、移植を受けた患者の死亡リスクは最初の2週間が最も高く、移植後148日目まで高いままであった。 長期的な死亡リスクは、腎臓移植を受けた患者さんでは61％低くなっていました。 このことは、60歳から64歳、64歳から69歳の患者さんの平均寿命がそれぞれ4.3年、2.8年延びたことになる。 同様に、60～70歳の患者325人を対象としたスカンジナビアの研究では、1年、5年、7年生存率は、移植群で93%、70%、46%だったのに対し、待機群では81%、30%、15%となり、平均寿命は3年延長した(4)。

Raoら（5）は1990～2003年に米国で腎移植を受けた5567人以上の患者の治療成績を決定すべく大規模レトロスペクティブ分析を実施した。 患者の5人に1人は≧75であった。 最初の2年間は移植患者と待機患者で生存率は同等であったが、長期的な死亡リスクは腎臓移植患者の方が56％低かった（図2）。 4年後の調整生存率は、移植を受けた患者さんが66％であったのに対し、待機患者さんは51％であった。 この生存率の向上は、糖尿病と高血圧のあるESRD患者において最も顕著であった。 高齢者≧75の患者でも、腎移植後の死亡率は33％減少した。 移植を受けた患者の1年および3年グラフト生存率は、それぞれ93.1％と89.1％であった

最近の研究では、年齢中央値81歳の患者を高度に選択したグループにおいて、周術期死亡率は高かったものの、死亡を打ち消したグラフト生存率は60～69歳の患者と同等であると報告されました（6）（2.5％対1.5％）。 これらのデータから、腎臓移植に年齢制限がないことは明らかである。 慎重に選択された高齢の患者は、明らかに移植の恩恵を受けている。 生存率や生活の質の向上に加え、特に待機期間が2年以内であれば、高齢者でも腎臓移植は経済的に実行可能な選択肢となる可能性がある。 しかし、それ以上になると、経済的な利点は変化する傾向にある。

高齢者の腎臓移植の需要の高まりにどう対応するか

これらの研究で指摘された移植の利益は、高齢者の腎臓移植の需要の高まりにつながり、彼らは現在待機者集団の中で最も急速に成長している層を構成している（図3）。 現在、腎移植待機者の6人に1人は65歳以上であり、待機期間は過去2年間で3.6年まで延びている。 移植をしなければ、これらの患者の46%が待機中に死亡する可能性が高いと予測されています(7)。

年間の腎臓移植の実施数は、特に高齢者層においてこの需要の増加に追い付いていない。 これは、臓器不足、生きたドナーの不足、若いレシピエントを好む臓器配分政策の変更、高齢者に対する医師の態度による移植評価のための紹介の不足、高齢患者に腎臓を提供することと若い患者に提供することの倫理的懸念が主な原因である。 高齢者の腎臓移植は、透析を続けるよりも生存率が向上するが、その恩恵の大きさは若年層と同じではない、ということが議論されている。 血管疾患や糖尿病などの合併症がない場合、40〜59歳の患者さんの平均余命は11年延びるのに対し、60〜70歳の患者さんではわずか4年しか延びません。 しかし、死亡を考慮した移植片の生存期間は、高齢者と若年者で同程度であり、年齢とは無関係である。 したがって、高齢のドナーから高齢のレシピエントへの臓器の優先的な移植を通じて、全移植片の生存率が最適化される可能性が示唆されている。

高齢者の腎移植の需要の高まりに対応し、臓器不足を克服するために、いくつかの腎移植センターでは、ドナー年齢≧60または≧50で、次の条件のうちいずれか2つを満たすものとして定義される拡大基準腎を受け入れることによってドナープールを増やすという戦略を使っている：高血圧の既往、血清クレアチニン値≧1.5 mg/dL、または脳血管疾患による死亡。 以前は、これらの腎臓の50％以上が、標準的な基準の臓器と比較して移植片の失敗のリスクが高いために廃棄されていた(8)。 高齢の患者にとって、透析を続けるよりも拡大基準の腎臓を移植するほうが有益なのか、という論理的な疑問がある。 この疑問は、Ojoらによる優れた研究で解決された(9)。 彼らは、「限界腎」（年齢＜8107＞55歳、低温虚血時間＜8107＞36時間、10年間の糖尿病または高血圧の既往、心臓死後腎の提供として定義）を受けた患者の修正5年生存率は59％であったが、標準基準の腎を受けた患者の72％とは対照的に、（p＜749＞0.001）、待機透析患者に対して、これらの患者では平均寿命が3.8年改善した。

高齢者の移植の機会を改善するためにドナープールを増やすもう一つの戦略は、高齢のレシピエントに、生存を最適化するために高齢のドナー腎臓を提供することであった。 この仮説はEuropean Senior Transplant Programの一部として検証され、18の「非常に高齢の」ドナー腎（平均年齢、78歳）が高齢者（平均年齢、68歳）に移植され、それぞれ年齢適合腎（ドナーおよびレシピエントの平均年齢、68歳）およびHLA適合腎（ドナーの平均年齢、48歳；レシピエントの平均年齢、68歳）を受け取った二つの対照群と比較された(10)。 1年、3年、5年生存率は、研究グループでそれぞれ93、83、80％であり、対照グループと有意差はなかった。

最近の研究では、高齢の生体ドナーからの移植は標準的な基準のドナーと比較して患者および移植片の生存率が良好であり、若い生体ドナーでも同等の成績であることが報告されている。 高齢の生体ドナーが加わることで、この高齢者集団の生存にとって非常に重要な移植の待ち時間を短縮できるかもしれないからである。 1つではなく2つの限界のある腎臓を移植することや、ペアの生体ドナーマッチプログラムも他の選択肢であり、米国や海外のいくつかの移植センターでそれなりの成功を収めている(11)。

高齢患者の移植への適合性はどのように判断すべきだろうか。すべての高齢患者が腎臓移植の恩恵を受けるわけではないので、患者の選択は極めて重要である。 高齢者の移植片喪失の危険因子を調べたミネソタ州の研究では、10年移植片生存率は39％で、若いレシピエントでは53％であった。 死亡によるグラフト損失が主な原因であったが、確認された主な危険因子は、皮膚以外の悪性腫瘍、血管疾患、喫煙、およびドナーの年齢であった(12)。 移植後の悪性腫瘍のリスクは、高齢者では5倍高く、癌の寛解期間と逆相関していた。 感染症も5倍高く、特に糖尿病、憩室炎、尿路感染症などの併存疾患がある場合は、より高くなった。 高齢者の移植後の死亡は、心血管疾患、感染症合併症、悪性腫瘍がほとんどを占めている（図4）。 したがって、高齢の患者さんは腎移植を受ける前に、血管疾患、感染症、潜伏性悪性腫瘍のリスクがないか、幅広くスクリーニングすることが重要です。

移植への適合性をスクリーニングするだけではなく、生体提供や死亡ドナー待機リストに留まることを決定するために、個人単位でのリスクの予後判定が不可欠である。 科学的登録データベースの大規模なレトロスペクティブ分析では、糖尿病、血液型OとB、高い血漿レニン活性（≧30％）、アフリカ系アメリカ人の人種と-登録時に透析を受けていた-患者は、待機リストにいる間に死亡する可能性が高く、したがって生体腎臓移植の恩恵を受ける可能性が高いと指摘されている（7）。 さらに、待機者リストに登録されている透析患者の死亡率は、United Network Organ Sharingの地域によってかなりの差があることも、生前提供か待機者リストのままかを決定する上で重要である。 1988年から1997年の腎移植患者73,707人のレトロスペクティブな解析では、高齢者では感染症による死亡の発生率は6倍、グラフト損失の発生率は1.5倍でした（図5）（13）

メリーランド大学で行われたレトロスペクティブ・コホート研究において、標準的な免疫抑制（タクロリムス目標値10-12ng/mL、ミコフェノール酸モフェチル2g/d）を受けた高齢患者は、それほど強くない免疫抑制（タクロリムス目標値8-10ng/mL、ミコフェノール酸モフェチル1g/d）を受けた高齢患者と比較して移植片喪失と死亡のリスクが3倍に増加した。 急性拒絶反応の発生率は2年間の追跡調査でも同程度であった(14)。 この差はいくつかの要因で説明できる。 まず、免疫抑制剤の薬物動態と薬力学が年齢とともに変化し、特にカルシニューリン阻害剤の生物学的利用能を高めるチトクロムIIIAアイソザイムファミリーの活性が低下することである。 第二に、高齢になると、T細胞増殖反応の全般的な低下、T細胞におけるIL-2合成と発現の低下、IL-6活性の上昇が起こり、これらはすべて免疫原性を低下させるので、高齢者では移植片拒絶反応の発生が少ないことの説明となりうる。 第三に、急性拒絶反応のリスクが低いにもかかわらず、高齢者では慢性的な移植片の線維化が死亡による移植片喪失のほとんどのケースを占めている。 推測ではあるが、高齢の移植片は老化に伴う修復過程の低下を招き、移植後の線維化や血管障害などの慢性変化を悪化させ、最終的には移植片不全を促進させると考えられている。

そのため、高齢者では免疫抑制を慎重に選択することが必須であり、過剰な免疫抑制も過小な免疫抑制も有害である。 そのため、60歳以上の患者における免疫抑制の導入には、リンパ球減少剤よりもIL-2受容体拮抗剤が望ましいとされています。 高齢者では、感染症や急性拒絶反応のリスクを考慮して、タクロリムスの目標量やミコフェノール酸モフェチルの投与量を減らすことが推奨される(14)。 また、高齢者、特に低リスクのレシピエントでは、速やかなステロイドの中止が推奨される。 カルシニューリン阻害剤は慢性変化を悪化させるため、カルシニューリン阻害剤の低濃度を目標とすることで、高齢レシピエントの同種移植片生存率を高めることができる。

腎移植は、患者選択が適切であれば、高齢患者において選択すべき腎代替療法と考えることができる。 移植は最初の2年間の罹患率と死亡率の上昇と関連しているため、余命2年以上で機能的および認知的状態が良好な患者のみが腎移植を検討されるべきである。 高齢患者における移植片喪失のほとんどのケースは、移植片が機能している状態での死亡であるため、悪性腫瘍、感染症、血管疾患に対する移植前の広範なスクリーニングは必須である。 また、高齢患者における免疫抑制を調整し、感染と慢性的な移植片喪失のリスクのバランスを慎重にとることが重要です。 Weir, MD, are affiliated with division of nephrology, department of medicine, at University of Maryland Medical Center.