Abstract and Introduction
Abstract
目的：リツキシマブ治療を受け1年以上追跡した関節リウマチ患者173人の我々のコホートでリツキシマブの長期安全性を評価すること
材料&方法。 輸液反応、好中球減少、低ガンマグロブリン血症、感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患の発症を含む有害事象のレトロスペクティブ研究
結果。 安全性の解析は、768.4患者年の観察に基づいています。 早期発症の好中球減少症が4例、晩期発症の好中球減少症が9例（重症は2例のみ）、コホート内の27％の患者が呼吸器感染症を経験、25％が低IgM測定値、24％が低IgG測定値を経験しました。
結論：本薬の安全性は、768.4年の観察に基づいています。 リツキシマブ療法を受けた関節リウマチ患者の長期追跡調査により、臨床試験と同様の有効性と安全性プロファイルが示された。 低ガンマグロブリン血症の発生率は複数サイクル後に増加し、感染症を繰り返す要因となり、今後の治療サイクルの制限要因となる可能性があるが、ほとんどの患者は免疫グロブリン値が低いにもかかわらず安定していた。
はじめに
関節リウマチ（RA）は関節と関節外を侵す全身性自己免疫疾患である。 この疾患の病因におけるB細胞の役割、特に抗原提示細胞としての役割と自己抗体産生細胞（プラズマ細胞）の前駆体としての役割は、B細胞枯渇療法の成功を受けて、ここ数年再び重要視されるようになった。
リツキシマブ（RTX）はキメラ型抗CD20モノクローナル抗体で、1997年にCD20+B細胞性非ホジキンリンパ腫を対象に認可された。 1998年から5名の患者を対象としたオープン試験で、RAに初めて使用されました。 その有効性と安全性を確認した最初の無作為化二重盲検比較試験は2004年に発表されました。 CD20抗原は、初期の前駆細胞（幹細胞およびプロB細胞）と最終分化した形質細胞を除く、B細胞系列のすべての細胞で発現しています。 RTXは，主に抗体依存性細胞傷害と補体媒介性細胞傷害によってB細胞を枯渇させると考えられている。 直接結合はin vitroではアポトーシスも引き起こすが、in vivo、特に正常B細胞の枯渇においてアポトーシスがどの程度重要であるかは不明である。 標準用量のRTXの1コースは、主要なB細胞の枯渇をもたらす。 しかし、末梢血や滑膜における枯渇の程度は個人差があり、他の組織における枯渇も同様であると思われる。 RTXは半減期が長いので，多くの患者で治療後3カ月経過しても血清中に遊離のRTXが検出される。 末梢血の再増殖は通常治療後6～9ヵ月で始まりますが、B細胞数の回復の速さは患者によって異なります。 再増殖が初めて検出された時点で正常な数が確認できる患者さんもいれば、数ヶ月あるいは数年間B細胞数が正常範囲を下回るままの患者さんもいます。 RTXによる枯渇後の再増殖は、骨髄移植後に見られるのと同様に、ある程度までB細胞の個体発生を再現します。 再増殖は当初は主にナイーブB細胞で、多くは未熟な表現型であり、メモリーサブセットの回復は遅れている。 治療後の再増殖までの時間は、おそらく薬剤のクリアランスと個々の骨髄再生能力に依存すると思われる。 RTXによる1回の治療で免疫グロブリン値は通常正常範囲内に保たれますが、持続的な疾患コントロールのために必要な治療を繰り返すと、低ガンマグロブリン血症になることがあります。 この場合、IgMが最も多く、IgGはあまり多くありません。
無作為化臨床試験の発表報告では、通常、治療開始後6～12カ月間の安全性に関する結果のみが報告されています。 RTX治療の1サイクルは、数カ月あるいは数年間、RAの症状を持続的に制御することができるが、症状は最終的に再発し、治療を繰り返すか変更する必要性がある。 疾患活動性の最適な制御を追求するため、Treat to Targetを含む様々なスケジュールでRTXコースを繰り返し、疾患がまだ活発な場合、または再発や疾患活動性の悪化の最初の兆候で6ヶ月間隔で再治療を行うことが行われています。 RTXは、RA治療に用いられる他のほとんどの生物学的製剤のように抗サイトカイン治療薬ではなく、免疫系に長時間作用する可能性があるというエビデンスがあります。 そのため、RTXを繰り返し投与されたRA患者さんや、RTXを中止して他の治療法に切り替えたRA患者さんについて、長期的な安全性プロファイルを継続的に評価する必要があります。
2007年には、RTXで治療を受けたRA患者さんのUniversity College London（英国、ロンドン）のコホート観察研究の結果が発表されました。 これは、重篤な事象が時間の経過とともに増加しないことを示唆するものでした。 無作為化国際共同治験およびその非盲検延長試験から得られた最新の情報では、長期的な経験に関するデータが収集されており、本療法は忍容性が高く、重篤な有害事象は長期的かつ反復的な治療コースにおいても安定していると結論づけています。 しかしながら、（登録やコホート観察研究に基づく）さらなる実体験データ、特に無作為化国際臨床試験から除外されるような併存疾患や疾患特性を持つ患者への使用についての長期データが必要である。 以下の論文では、10年以上のフォローアップデータと、RA治療におけるRTXの長期安全性に関する文献のレビューを含め、RTXに関する我々の長期経験を報告することを目的としています。