ネフロンを構成する上皮は、腎臓で重要な機能を発揮している。 糸球体内では、ポドサイトが糸球体の正常な構造とバリア機能を維持している。 尿細管では、上皮細胞が糸球体濾液を濃縮尿に変換し、その組成を調節して生体を安定な状態に保つ。 この10年間で、これらの細胞の生物学的な理解において重要な進展があった。 主に胎児期と成体腎における上皮細胞の分化、腎臓病変の発症と進行における上皮細胞の役割、そして腎臓病変が最終的に修復されるメカニズムに関わるものです。 2002年6月14日から15日にかけて、パリ近郊のLe Coudray Montceauxにて、”Differentiation and Plasticity “と題した第5回Journées Gabriel Richetが開催されました。 このシンポジウムは、上皮細胞生物学と腎臓病態学の専門家が集まり、これらの異なる分野における最新のブレークスルーを議論する場を提供するものであった。 新しい情報は以下にまとめられ、この米国腎臓学会誌の特集号で詳しく紹介されている。
胚腎臓と肺では、特定の上皮間葉相互作用によって上皮芽の分岐が異なる様相を呈している。 Vainio氏は、細胞外マトリックス（ECM）の構成要素であるXVIII型コラーゲンの局在が、このプロセスの重要な制御因子であろうと指摘した。 この仮説の根拠として、（1）器官形成研究において、XVIII型コラーゲンの発現は、胚性肺では上皮芽の先端、胚性腎では尿管芽の茎に限定されているようである、（2）尿管芽と肺間葉系との相互作用を可能にする組織組み換え実験において、XVIII型コラーゲン発現が茎から先端領域に再配置され、この過程は肺発生の特定のマーカーを発現していると考えられる、があげられた。 上皮芽細胞の分化と間葉系細胞の上皮系細胞への変化に関する更なる情報は、Rossertによって提供された。 彼は、特に重要なのはPax2、Eya1、Six2などの転写因子の特異的な時空間的発現であることを強調した。 実際、これらの因子が細胞分化の初期に果たす役割については多くの情報が蓄積されているが、終末期への関与についてはあまり知られていない。
成人の腎臓では、皮質集合管の上皮細胞が、水、ナトリウム、カリウムの輸送に関わる主細胞と、酸塩基輸送に関わる間質細胞という二通りに分化しており、主細胞と間質細胞は、水、ナトリウム、カリウムの輸送に関わる。 1970年、HagegeとRichetは初めて、層間細胞が生体内で2つの形態を示し、それぞれの数が酸塩基状態の関数として変化することを証明した。 これらの細胞は、現在ではα細胞およびβ細胞と呼ばれ、それぞれH+およびHCO3-を分泌することが示されている。 最近、Al-Awqatiはin vitroの代謝性アシドーシスモデルを用いて、HagegeとRichetの以前の観察を確認し、β細胞からα細胞への変換の可能性を示唆した。 上皮の「可塑性」の基礎となるメカニズムが詳細に説明され、酸性培地が特定のタンパク質であるヘンシンのECM局在を誘導し、それがH+とHCO3-のフラックスの極性を反転させることが示された
ポドサイトは、糸球体を侵しタンパク質尿で特徴づけられる多くの遺伝性疾患に関わっている。 Gublerによって示されたように、これらの遺伝性疾患における遺伝子変異の同定は、ポドサイトのスリットダイアフラムが過選択性プロセスにおいて重要であることを明らかにした。 この隔壁を形成するタンパク質には、主にネフリン、ポドシン、CD2APがある。 アクチニン-4遺伝子変異に関する最近の研究により、ポドサイトの細胞骨格のさらなる役割が強調されている。 腎臓の後天性疾患において見られるポドサイトの傷害はまた、透過性の変化をもたらし、その結果、タンパク尿を引き起こす可能性がある。 例えば、ネフローゼ症候群の主な原因である膜性糸球体腎炎では、ポドサイトの足部に免疫沈着物が蓄積することにより、ポドサイトの表現型が変化し、その結果、タンパク尿の発症につながるのである。 驚くべきことに、このような沈着物の形成に関与している抗原は、あまりよく特徴付けられていない。 Roncoは、ポドサイトに発現する構成抗原（中性エンドペプチダーゼ）を標的抗原とする膜性糸球体腎炎の最初の症例を報告している。 糸球体腎炎では、ポドサイトは糸球体病変の発生だけでなく、糸球体硬化に至る経路の伝播にも重要な役割を担っている。 Brunevalは、ポドサイトと頭頂上皮細胞がマクロファージ細胞や筋線維芽細胞に分化する可能性について、興味深い見解を示している。 上皮から間葉系への移行は、例えば、糸球体病変における筋線維芽細胞および上皮マーカーの共発現によって示唆されるように、ヒトのpauci-immune型半月体形成および線維化への進行に関与していると思われる。 このプロセスに関与する細胞シグナル伝達経路は、Zojaによって詳細に説明された。 尿蛋白は近位尿細管上皮細胞の頂膜にあるメガリンとキュビリンに結合する。 その後のエンドサイトーシスにより、プロテインキナーゼCの活性化、活性酸素の産生、そして最終的にはNF-κBの核内への移行が起こる。 この転写因子は、炎症や線維化に関与する遺伝子の発現に重要な役割を果たす。 尿細管液組成のほかに、尿細管液の流れそのものが近位尿細管の上皮細胞の表現型を変化させるというのは興味深いことである。 Essigは、in vitroあるいはin vivoでこれらの細胞を層流にさらすと、アクチン細胞骨格の再編成が起こり、それによって線維素溶解活性の発現が減少することを報告している。 これは、様々な腎症におけるネフロン破壊後のECMリモデリングの基礎となる事象の一つである可能性がある。 実際、このような条件下では、残存する機能性ネフロンにおいて尿細管流量が増加する。
重度の損傷後の腎機能の回復は、壊死した上皮細胞が機能性上皮に置換されるかどうかにかかっている。 新しい上皮細胞は、腎臓に存在する幹細胞および/または骨髄由来の幹細胞から発生する可能性があります。 骨髄由来幹細胞が尿細管再生に関与していることは、実験モデルとヒトの両方で、急性尿細管壊死後に観察されている。 Poulsomは、女性から男性に移植された腎臓を分析することによって、循環しているY染色体陽性細胞が尿細管を再増殖し、尿細管上皮の表現型を示すという証拠を提示した。 しかし、これらの骨髄由来幹細胞の数は限られており、修復過程はむしろ生き残った上皮細胞の脱分化、移動、増殖に関連している。 Bonventreは、これらの脱分化した細胞における遺伝子発現が、発生途上のネフロンに典型的な遺伝子発現パターンを再現していることを報告した。 これらの遺伝子は、転写因子、成長因子、接着分子、ケモカインなどをコードしている。 特に最近、虚血損傷後に再生する脱分化近位尿細管上皮細胞に発現し、その移動と増殖に関与すると考えられる膜貫通型糖蛋白質、kidney injury molecule-1を同定したことは興味深い。