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- 2020年6月2日
エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、インソムニアを有する成人の治療法選択肢として、米国で「LEMBOREXANT」（レンボレキサント）を新発売します。 (エーザイ株式会社（本社：東京都、社長：内藤晴夫）は、自社創製のオレキシン受容体拮抗剤「DAYVIGO™（lemborexant）CIV」を、成人の入眠障害および/または睡眠維持障害を特徴とする不眠症治療剤として米国で発売しましたので、お知らせします。DAYVIGOは、エーザイの筑波研究所で発見され、自社で開発した低分子化合物であり、2020年6月1日に米国で発売される予定です。 不眠症治療薬としての作用機序は、オレキシン受容体への拮抗作用と推定されている1。 オレキシンの神経ペプチドシグナル伝達系は、覚醒に関与している1。 覚醒を促す神経ペプチドであるオレキシンAおよびオレキシンBとオレキシン受容体OX1RおよびOX2Rの結合を阻害することにより、覚醒意欲を抑制すると考えられている。 Lemborexantは、オレキシン受容体OX1RおよびOX2Rに結合し、競合的に拮抗する（IC50値はそれぞれ6.1 nMおよび2.6 nM）。
DAYVIGO 米国で承認された。 これは、約2,000人の不眠症の成人患者を対象とした2つの主要な臨床第3相試験2（SUNRISE 1およびSUNRISE 2）を含むlemborexantの臨床開発プログラムの知見に基づくもので、米国食品医薬品局（FDA）により承認されています。
SUNRISE 1は、DSM-5（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition）の不眠症の基準を満たす55歳以上の成人女性および65歳以上の男性被験者に対し、1カ月間の無作為化、二重盲検、プラセボおよび活性対照の多施設共同、並行群間臨床試験として実施されました。 主要評価項目は、ベースラインから投与終了時（29日目／30日目）までの持続的睡眠潜時（LPS：消灯から最初の10分間連続して覚醒しない時間）の平均変化で、睡眠ポリグラフ（PSG）モニタリングにより測定されたものである。 SUNRISE 1の副次評価項目は、PSGで測定した睡眠効率（SEF）および入眠後覚醒（WASO）のベースラインから治療終了時（29/30日目）までの平均変化量としました。 SUNRISE 1では、DAYVIGO 5mgおよび10mgは、主要評価項目であるLPSにおいて、プラセボと比較して統計学的に有意な優越性を示しました。 また、DAYVIGO 5mgおよび10mgは、プラセボおよびアクティブコントロールと比較して、SEおよびWASOにおいて統計的に有意な改善を示しました。
SUNRISE 2は、DSM-5基準の不眠症を有する18歳以上の成人患者において、長期（6カ月）、無作為、二重盲検、プラセボ対照、多施設、試験が行われました。 主要評価項目は、患者報告（主観的）入眠潜時（sSOL）（被験者が眠ろうとした時点から入眠までの推定分数）のベースラインから6ヵ月後の治療終了時までの平均変化量としました。 睡眠維持に関しては、患者報告睡眠効率（sSEF：在床時間に対する睡眠時間の割合）および入眠後覚醒（sWASO：入眠から覚醒までの分数）のベースライン時と6ヵ月後の治療終了時の変化を副次評価項目として事前に設定しています。 主要評価項目および副次的評価項目は、睡眠日誌を用いて測定された。 SUNRISE 2では、DAYVIGO 5mgおよび10mgが、プラセボと比較して主要評価項目であるsSOLで統計的に有意な優越性を示しました。 また、DAYVIGO 5 mgおよび10 mgは、sSEFおよびsWASOにおいても統計的に有意な優越性を示しました1
両試験の解析から、DAYVIGOは反跳性不眠とは関連しておらず、治療中止後の離脱効果は認められず、1年以内の服用で身体依存が生じることはないものと示唆されています。 DAYVIGOは、重要な臨床試験において、12カ月間の安全性データおよび6カ月間の入眠・睡眠維持の有効性データを有する、FDA承認の初めての不眠症治療薬となります。
SUNRISE1およびSUNRISE2（SUNRISE2は初回投与から30日後に開始）試験における最も一般的な有害反応（DAYVIGOで治療した患者の5％以上、プラセボの少なくとも2倍の割合で報告）は傾眠でした（DAYVIGO 10mg、10%、DAYVIGO 5mg、7%、プラセボ、1%）。
特別安全性試験（106試験）3では、DAYVIGO 5mgおよび10mgの用量は、健康な成人または高齢者の翌朝の運転性能に統計的に有意な障害を与えませんでした（プラセボと比較）。 なお、10 mgの服用者の一部で運転能力の低下が認められました。 DAYVIGOに対する感受性には個人差があるため、10 mg用量を使用している患者さんは、翌朝の運転に支障をきたす可能性について注意する必要があります。 特別安全性試験（108試験）4では、夜間の安全性、翌朝の姿勢安定性、記憶力について評価しました。 翌日の姿勢安定性と記憶力に対するDAYVIGOの効果は、健常者と55歳以上の不眠症患者を対象とした2つの無作為化プラセボおよび活性対照試験で評価されました。 いずれの用量においても、DAYVIGOとプラセボの間には、翌日の姿勢安定性または記憶力に関する有意な差は認められませんでした。 夜中の姿勢不安定だけでなく、注意力や記憶力の低下の可能性についても、患者さんは注意する必要があります」
DAYVIGO（5 mg、10 mg錠剤）は2019年12月に米国FDAから承認を受け、2020年4月に米国麻薬取締局（DEA）からスケジュールIV規制薬に指定されています。 このスケジュールIV指定によると、アルコールまたは他の薬物に対する乱用または中毒の既往がある人は、DAYVIGOの乱用および中毒のリスクが高まる可能性があり、そのような患者は慎重に経過観察する必要があるとのことです。 当社は、DAYVIGOについて、2020年1月に不眠症治療薬として日本での製造販売承認を取得し、同年4月に日本の薬価基準に収載されました。 現在、日本での発売に向けて準備中です。 また、当社は2019年8月にカナダにおいて、不眠症治療薬として本剤の承認を求める新薬承認申請を行いました。
不眠症は、十分な睡眠の機会があるにもかかわらず、入眠困難、睡眠維持困難、あるいはその両方によって特徴づけられます5, 6。 不眠症は、有病率の高い最も一般的な睡眠覚醒障害の1つです。 エーザイは、DAYVIGOの発売とオレキシン・バイオロジーの研究開発を通じて、睡眠障害に悩む患者様の生活改善に貢献してまいります。
広報部
1. DAYVIGOTM（lemborexant）について
レンボレキサントは、オレキシン受容体であるOX1RおよびOX2R（IC50値はそれぞれ6.1 nMおよび2.6 nM）に結合し、OX2Rに対してより強い阻害作用を示す競合的アンタゴニストである当社独自の低分子の探索・開発化合物であります。 覚醒を促す神経ペプチドであるオレキシンAおよびオレキシンBと受容体OX1RおよびOX2Rとの結合を阻害することにより、覚醒を抑制することができると考えられているため、不眠症の患者においては、覚醒を調節するオレキシンのシグナル伝達が正常に機能していない可能性があります。 DAYVIGOは、日本での上市に向けて準備中です。 また、当社は2019年8月にカナダで不眠症治療薬として本剤の承認を求める新薬承認申請を行いました。
米国におけるDAYVIGOの重要安全情報（ISI）を含む詳細情報については、DAYVIGOウェブサイト（DAYVIGO.com）をご覧ください。
2.睡眠覚醒障害と不眠症について
睡眠覚醒障害は、不眠症、不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）、過眠症、呼吸関連睡眠障害などの疾患カテゴリーから構成されています。 睡眠覚醒障害の中でも不眠症は最も一般的で、世界の成人人口の約30％が持続的な不眠症状を経験しています。7,8 不眠症障害は、十分な睡眠の機会があるにもかかわらず、入眠、睡眠維持、またはその両方に困難を伴うことが特徴です5,6。
米国における不眠症の診断基準には、睡眠障害が社会的、職業的、教育的、学問的、行動的またはその他の重要な分野の機能において臨床的に重大な苦痛または障害を引き起こし、週に少なくとも3晩起こり、少なくとも3カ月間存在している場合が含まれます。
よく眠ることは健康にとって不可欠で、研究では7～8時間の最適睡眠時間が示されています9。 高齢者は不眠症の有病率も高い。加齢に伴い、睡眠の乱れ、頻繁な覚醒、早起きなど、睡眠パターンの変化が起こりやすく、睡眠時間が短くなることがある12。
- 3. SUNRISE 1（304試験）について2
SUNRISE 1は、DSM-5の不眠症の基準を満たしている55歳以上の成人女性患者および65歳以上の男性患者における1ヶ月間の臨床試験です。 患者は、プラセボ（n=208）、DAYVIGO 5 mg（n=266）または10 mg（n=269）、または活性比較薬（n=263）に、夜間1回ずつ無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、ベースラインから29/30日目の治療終了時までのLPS（Latency to persistent sleep；消灯から最初の10分間連続して覚醒しない時間）の平均変化量とした。 有効性の副次評価項目は、睡眠効率（SEF）および入眠後覚醒度（WASO）の29/30日目のベースラインから治療終了時までの平均変化量とした。 これらのエンドポイントは、夜間の睡眠ポリグラフ検査によって測定されました。 SUNRISE 2（303試験）について2
SUNRISE 2は、DSM-5の不眠症の基準を満たした18歳以上の成人患者を対象に、6ヶ月間のプラセボ対照治療試験と6ヶ月間の並行群間延長試験を行っています。 患者は、プラセボ（n=325）、DAYVIGO 5 mg（n=323）、DAYVIGO 10 mg（n=323）に無作為に割り付けられ、1晩に1回投与されました。 主要評価項目は、主観的入眠潜時（sSOL：患者が眠ろうとした時点から入眠までの推定分数）のベースラインから治療終了6カ月後までの平均変化量としました。 副次的評価項目は、主観的睡眠効率（sSEF：在床時間に対する睡眠時間の割合）および入眠後覚醒（sWASO：入眠から覚醒までの分数）のベースラインから6ヵ月後の治療終了時点までの平均変化量としました。 これらの評価項目は睡眠日誌によって測定された
- 5. 1063試験について
106試験は、健康成人および高齢者ボランティア48名（23～58歳、平均58.5歳）を対象に、lemborexantのオンロード走行性能を評価する無作為二重盲検プラセボおよびアクティブコントロール、4期間のクロスオーバー第Ⅰ相試験です。 ボランティア（65歳以上：24名、23～64歳：24名）に対して、就寝時にlemborexantの3つの用量レベルのうち2つ（2.5、5、10mg）とプラセボを8日間連日投与しました。 対照薬としてZopiclone 7.5mgを1日目と8日目のみ投与し、その間の6日間はプラセボを投与しました。 主要評価項目は、9時間投与後の初日（2日目午前）と最終日（9日目午前）に実施した路上走行試験におけるSDLP（Standard Deviation of Lateral Position）の変化とした
路上走行試験では、運転免許を持つ指導員が同行して、100km（約60マイル）先の幹線道路を約1時間かけて専用計測器で運転した。 課題は、時速95kmの一定速度を維持しながら、低速車線の区切られた境界の間で安定した横位置を保って運転することでした。
5mgおよび10mgの用量のlemborexantは、成人または高齢者の被験者において翌朝の運転性能に統計的に有意な障害を起こしませんでしたが（プラセボと比較して）、一部の被験者でlemborexant 10mgを服用すると運転能力が損なわれていました。
6. 1084試験について
108試験は、55歳以上の健康なボランティア56名を対象に、lemborexantの姿勢安定性、聴覚覚醒閾値、認知能力への影響を評価する無作為化二重盲検4期クロスオーバーフェーズI試験です。 参加者は、就寝時にプラセボ、lemborexant 5 mg、lemborexant 10 mg、またはアクティブコントロールを単回投与されました。 lemborexantの両用量で、プラセボと比較して、統計的に有意な体振の増加が見られた。 翌朝、ベッドで8時間過ごした直後、lemborexantのいずれの用量も、プラセボと比較して、この姿勢の安定性の指標に統計的に有意な残存効果があった。
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エーザイ株式会社 DAYVIGO Full Prescribing Informationを掲載しました。 2020.
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