イリジウム（青い玉）をベースにした触媒（中央）は、末端のメチル基（左上と下）から水素原子（白い玉）を切り落とし、ホウ素-酸素結合（ピンクと赤）を加えることができますが、これはより複雑な化学基に容易に交換することができます。 この反応は、単純な炭化水素鎖（上の反応）でも、より複雑な炭素化合物（下の反応）でも機能する。 この触媒反応の絶妙な選択性は、イリジウム触媒に付加されたメチル基（黄色）によるものである。 黒い球は炭素原子、赤は酸素、ピンクはホウ素。 (UC Berkeley image by John Hartwig)
生物界で最も一般的な化学結合である炭素と水素の間の結合は、化学者によるそれを解き明かす試みに長年抵抗し、古い炭素ベースの分子に新しいベルとホイッスルを追加する努力を阻止してきた。
そして今、カリフォルニア大学バークレー校の化学者たちによる25年近い研究の末、石油やプラスチックに含まれるすべての化学結合の3分の2を占める炭化水素結合が完全に屈服し、天然化合物に基づく医薬品など、さまざまな新しい有機分子の合成への扉が開かれたのです。
「炭素-水素結合は通常、分子の不活性な部分である骨格の一部です」と、カリフォルニア大学バークレー校のヘンリー ラポポート有機化学講座のジョン・ハートウィグ教授は述べています。 「なぜなら、今まで、これらの結合のうち最も強い位置に何かを加えることを可能にする試薬や触媒がなかったからです」
Hartwigと他の研究者たちは、以前、より壊しやすいC-H結合に新しい化学基を加える方法を示しましたが、単純な炭化水素鎖の最も強い位置にしか加えることができませんでした。
「サイエンス」誌の5月15日号で、Hartwigと彼のカリフォルニア大学バークレー校の同僚たちは、新しく設計した触媒を使用して、炭素-水素結合のうち最も割れにくい結合、すなわち、通常、分子の先頭または末尾にあり、炭素に3つの水素原子が結合した、いわゆるメチル基（CH3）に官能基を追加する方法について説明しました。
「一次C-H結合、つまり鎖の末端にあるメチル基上の結合は、最も電子が少なく、最も強い結合です」と、彼は言いました。 「1316>
UC Berkeley の博士研究員 Raphael Oeschger は、金属イリジウムをベースにした触媒の新しいバージョンを発見し、末端メチル基の 3 つの C-H 結合の 1 つを開き、ホウ素化合物を挿入し、より複雑な化学基で簡単に置き換えることができるようにしました。 この新しい触媒は、以前の触媒よりも50倍以上効率がよく、作業も簡単でした。
「現在、この種の反応を行う能力があるので、以前には作れなかったような分子を迅速に作ることができるはずです」と、Hartwigは述べています。 「これらは、以前には作れなかった分子とは言いませんが、それを作るにはあまりにも長い時間と研究努力が必要なため、人々は作らないでしょう」
その見返りは巨大なものになるかもしれません。 毎年、10 億ポンド近い炭化水素が、溶剤、冷媒、難燃剤、その他の化学物質を作るために産業界で使用されており、医薬品を合成する際の典型的な出発点となっています。
炭化水素の「エキスパート手術」
この触媒反応の有用性を証明するために、UC Berkeley 博士課程後期の Bo Su と彼の同僚研究員たちはこの反応を使用して、ホウ素化合物を、63種類の分子構造の端末 (一次炭素原子) に付加させました。 このボランは、任意の数の化学基と交換することができる。 この反応は、特に末端C-H結合をターゲットとしますが、分子が末端C-Hを持っていない場合は、他のC-H結合にも作用します。 (UC Berkeley photo courtesy of College of Chemistry)
「試薬としてホウ素を使用してホウ素-炭素結合を作り、それは蟻の毒、ホウ酸からほんの数歩離れたところにあるのですが、その炭素-ホウ素結合は多くの異なるものに変換することができます」と、Hartwig は語りました。 「古典的には、炭素-酸素結合を作ることができますが、炭素-窒素結合、炭素-炭素結合、炭素-フッ素結合、その他の炭素-ハロゲン結合も作ることができます。 つまり、その炭素-ホウ素結合を作れば、いろいろな化合物ができるわけです。”
ブリストル大学の有機化学者Varinder Aggarwal氏は、触媒反応を「専門的な手術」と呼び、UCバークレー校の新しい技術を「洗練されていて賢い」と特徴づけていると、雑誌『Chemical and Engineering News』
Hartwig氏は、1つの可能性のある応用として、天然化合物、たとえば抗菌活性などの有用な特性を持つ植物または動物からの化学物質をより良く変更することを挙げました。 今日、多くの製薬会社は、生物製剤 (薬として使用されるタンパク質などの有機分子) に焦点を当てていますが、この反応によって、その有効性を向上させることができます。 「これは、自然が作る、固有の生物学的活性を持つ複雑な構造を、構造に小さな変更を加えることによって、その生物学的活性を強化または変更できるようにする化学の一種です」
彼は、化学者が有機分子の末端に新しい化学基を加えて、これまで合成されなかった長い鎖への重合に備えることもできる、と言いました。
「自然に豊富にある分子、脂肪酸のような生物由来の分子を、ポリマー用にもう一方の端で誘導体化することができるようになるかもしれません」と、彼は述べました。 いまだ達成されていない夢の 1 つは、石油採掘の副産物であり、温室効果ガスでもある、豊富だが無駄になりがちなメタンを、メタノールというアルコールに変換し、産業における多くの化学合成の出発点として使用できるようにすることです
Robert Bergman, the Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus in the Department of Chemistry）
1982 年、現在カリフォルニア大学バークレー校名誉教授の Robert Bergman は、イリジウム原子が有機分子内の C-H 結合を切断して、炭素と水素の間に自身と付属の配位子を挿入できることを、初めて示しました。 有機化学と無機化学における大きな進歩ではあったが、この技術は実用的ではなく、C-H結合1つにつきイリジウム原子が1つ必要であった。 その10年後、他の研究者が、イリジウムやタングステンなどのいわゆる遷移金属を触媒として使用する方法を発見し、単一原子で何百万ものC-H結合を切断し官能化できるようになった。
1980年代後半にバーグマンの大学院生だったハートウィグは、反応しないC-H結合に挑戦し続け、2000年にロジウムベースの触媒を使って末端のC-H結合にボロンを入れる方法を説明する論文をサイエンスに発表した。 一度ホウ素を挿入すれば、化学者は簡単に他の化合物に交換することができた。 その後、この反応を改良し、金属をロジウムからイリジウムに変更することで、この触媒反応を利用して、さまざまなタイプのC-H結合を修飾して医薬品を合成するメーカーも出てきた。 しかし、炭素鎖の末端にあるメチルC-H結合での反応は、反応する化学物質が溶媒でもある必要があったため、効率が低いままでした。
新しい触媒反応の追加により、化学者はほぼすべてのタイプの炭素-水素結合に化学物質をくっつけることができるようになりました。 この反応では、イリジウムが末端の水素原子を切り落とし、ホウ素がそれに置き換わる。放出された水素原子とともに、別のホウ素化合物が浮遊していく。 研究チームは、イリジウムに新しい配位子（2-メチルフェナントロリンというメチル基）を付けることで、反応をこれまでの結果の50～80倍に加速した
Hartwig教授は、これらの実験が最初のステップであることを認めている。 この反応は、最終生成物の収率が29%から85%とばらつきがある。 しかし、彼は改良に取り組んでいます。
「私たちにとって、これは、ああ、これができるんだ、でも、もっといい触媒を作る必要があるんだ、ということを示しています。 最終的なゴールは、たとえば10倍くらいに速度を上げることができれば、達成可能だとわかっています。 そうすれば、この反応の分子をより複雑にし、より高い収率を達成できるはずです」とハートウィッグは言う。 とハートウィッグは言う。「4分間マイルにちょっと似ていますね。 この論文の他の共著者は、大学院1年生のIsaac Yuさん、スイスの公立大学ETH Zürichに留学中の元客員学生Christian Ehingerさん、博士研究員のErik Romeroさん、学部生のSam Heさんです。