6.4 強迫性障害
NMDARMNはどこにでもあり、認知、報酬、運動機能など、中枢神経の多くの基本機能に関与しています。 その調節は、これらの機能に関わる回路に有益な結果をもたらすことは確かである。 今にして思えば、NMDAR拮抗薬が「統合失調症様」症状を引き起こすことから、NMDA増強療法は統合失調症に特に関連していますが、この治療が様々なCNS障害にも有益であることは驚くことではありません。 実際、NMDA治療の有効性は、統合失調症やうつ病にとどまりません。 サルコシン治療による強迫性障害（OCD）の症状改善にも有効性が示されており（Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011）、これはOCDの回路におけるグルタミン酸神経伝達の関与と一致する（Pittenger, 2015）
OCDは人口の2～3％が罹患する一般的な精神疾患である。 OCDではグルタミン酸受容体を介した神経伝達の変化があり、磁気共鳴分光法によって推定されるグルタミン酸レベルは、薬物未使用のOCD患者では尾状部で著しく上昇するが、前帯状皮質で著しく減少する（Rosenbergら、2000）。 AP5、ケタミン、フェンシクリジンなどのNMDAR拮抗薬はグルタミン酸の病的増加を引き起こすが（Liu & Moghaddam, 1995）、これは動物およびヒト前臨床研究の両方でグリシンなどのNMDAR作動薬またはラモトリギンなどの非特異的グルタミン酸阻害薬によって可逆的である（Anand et al, 2000）。 OCDの遺伝子関連研究では、グルタミン酸神経伝達に不可欠な2つの感受性遺伝子、すなわちグルタミン酸トランスポーター遺伝子SLC1A1 (Wendland et al., 2009) とNR2Bサブユニット遺伝子 (Arnold et al., 2004)が同定されている。 NMDAの機能を変化させた最近の2つのトランスジェニック動物モデルは、強迫行為を示している。 SAPAP3ノックアウトマウスは線条体特異的にNMDARサブユニット組成が変化し（Welchら、2007）、G72/G30（DAAO制御因子）トランスジェニックマウス（Otteら、2009）。 また、トゥレット症候群と強迫性障害を併発したトランスジェニックマウスD1CT-7では、NMDAR拮抗薬MK-801が反復登はん・跳躍行動を増悪させる（McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000）。 したがって、NMDA機能の増強は、OCD行動の根底にある不適応なNMDARMNを修正する可能性がある。 一方、AMPA拮抗薬やリルゾールではなくメマンチンは、強迫性障害の動物モデルとなりうるネズミのビー玉埋め行動を有意に抑制する（Egashira et al.） ケタミンの注入は、少なくとも1週間持続することができるはるかに優れた治療反応率をレンダリングします（Rodriguezら、2013年）。 NMDARのアゴニストとアンタゴニストの両方が、うつ病と同様にOCDの症状を改善することを示唆している。
多様なNMDARアゴニストとアンタゴニストは、前頭皮質下回路（FSC）に対して領域的にも時間的にも異なる影響を与えることを考えると、以下のようになる。 (1)NMDARは異なるサブユニットで構成され、発生過程で地域的・時間的に異なる発現をする (Monyer et al., 1992);、(2)NMDAR サブユニットの代替組成はイオンチャネルの機能の多様性をもたらす (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003)、ことを考慮すると、多様なNMDARアゴニストおよびアンタゴニストは前頭葉-皮質下回路 (FSC) に異なる影響を及ぼす。 NR2Bサブユニット遺伝子GRIN2Bの多型は強迫性障害に関与しており、SAPAP3遺伝子欠損マウスでは線条体のNR2A/NR2B比が低下し、フィールドEPSCが著しく減少し強迫性障害に関連した表現型を示す（Welch et al.、2007）。 また、興奮性入力のシナプス処理は、腹内側線条体と背外側線条体で異なっている(Chapman et al., 2003)。 NMDARMNの分子的、解剖学的、発達的、生理学的な複雑さを考えると、「直接」経路と「間接」経路のアンバランス仮説は、NMDAR作動薬と競合しないNMDAR拮抗薬の両方がOCDに有効であるという臨床と前臨床の報告を説明するかもしれない
OCDも二値NMDA治療-増強または阻害-が関与する症状を改善できる例である。 これは、FSCにおける高すぎたり低すぎたりするのではなく、不均衡なグルタミン酸作動性緊張がOCDの行動学的発現と関連しているという仮説と一致する（Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998）。 したがって、FSCにおけるNMDARMNを増強して、直接経路と間接経路との間でバランスのとれた調子を達成することは、OCDの患者にとって有益である。 例えば、サルコシンは、OCDに関与するFSCにおけるアンバランスな「直接」対「間接」経路の調節を通じて、その治療効果を発揮することができる（Rosenbergら、2000；Saxenaら、1998；Wendlandら、, 8105>
3つの症例報告と1つの小規模非盲検試験において、弱い非競合的NMDAR拮抗薬であるメマンチンは、耐性OCDの追加治療として有効であることが証明された（Hezel、Beattie、&Stewart、2009；Hosenbocus &Chahal 、2013）。 不安障害の暴露療法を促進するために、NMDARの共作動部位に作用する部分作動薬であるd-シクロセリンを用いた新しいパラダイム（Rothbaum、2008）に続き、OCDに関する2つの試験では、d-シクロセリンの補助的治療がプラセボよりも優れていることが分かった（Andersson et al.2015; Wilhelm et al.2008）
d-Cycloserine is critical implised in fear learning and fear extinction in both rodents and human in Japan. 具体的には、NMDAアンタゴニストはネズミの恐怖の消失をブロックし、NMDAアゴニストは恐怖の消失を促進させる。 異なるクラスの抗うつ薬の長期投与は、NMDARサブユニットだけでなく、d-シクロセリンが結合するコ・アゴニスト部位をダウンレギュレートし、イミプラミンはラットにおける通常のd-シクロセリンによる恐怖消滅の促進を廃し、SRIなどの向精神薬を投与されている患者では、心的外傷後ストレス障害に対するd-シクロセリン促進仮想現実治療の大きさが小さくなっている。
d-シクロセリンと抗うつ薬の相互作用と一致し、d-シクロセリンは認知行動療法（CBT）の効果を増強しないが、抗うつ薬との有意な相互作用を示すことが示された。 このことは、抗うつ薬がd-サイクロセリンと相互作用して、恐怖消滅の促進作用を阻害する可能性を示唆している（Andersson et al.） したがって、d-シクロセリンの使用は、OCD症状を改善するための有望な戦略であると考えられるが、抗うつ薬を使用していない患者にのみ限定すべきである。 興味深いことに、SRIとNMDA剤は、同じニューロン基質に作用してOCDの症状を改善する可能性がある。 SRIによる薬物療法や暴露に基づく精神療法では、40〜60%の患者しか改善されない。 したがって、SRI（CBT）対NMDA剤に反応する異なる亜集団に対応できる治療経路があるかどうかを探ることが重要である。
OCD患者に対する我々のサルコシン試験において、サルコシンの効果は統合失調症患者の場合よりも低い用量で生じる（Laneら、2005； Tsai、Lane、ら、2004）。 患者は平均 1520±549mg/day のサルコシンの投与を受けている。 Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) とHamilton Anxiety Scaleの初期および最終スコアの平均は、時間の経過とともに有意に減少している。 興味深いことに、薬物未経験者はSRI治療経験者よりも良好な反応を示した。薬物未経験者4名（50％）は反応者と評価された（症状軽減範囲：46.7-69.2％）。 また、Y-BOCSスコアの低下も未投与群に比べより顕著であった。 今回の結果は、SRIとNMDA製剤の相互排他的作用と一致する（Andersson et al.） また、サルコシン投与により、最初の2週間は反応が早い。 最終奏者8名中5名がサルコシン投与後2～4週間で奏功の基準を満たし、これはSRIによる治療効果の発現よりも早い。
サルコシンもアドオン群患者の27％（11名中3名）でOCD症状が有意に改善された。 NMDAR拮抗薬は、グルタミン酸やGABAニューロン上にあるNMDARを阻害することにより、モノアミン系に直接または間接的に作用します（Egashira et al.、2008年）。 あるいは、GlyT-1阻害剤は、強膜セロトニン作動性ニューロンに対するグルタミン酸作動性の影響を回復し、大脳皮質のGABA/グルタミン酸バランスの正常化や前頭前野ニューロン回路に対する全体的抑制をもたらすだけでなく、FSC内の経路に直接効果を及ぼすかもしれない。
これらを総合すると、SRIとNMDAR剤の治療効果は相加ではなくほぼ「相反する」ことがわかった。 OCDに対するSRIやサルコシンの治療効果は、背外側系の活動に対して腹内側基底核の活動を低下させるか、前頭葉皮質のグルタミン酸作動性過活動が低下することによってFSCに収束する可能性がある。 SRIまたはNMDARのどちらか一方だけでは治療の上限に達し、併用療法ではSRI未使用群のようなさらなる改善をもたらすことはできない。 このことは、次のことを条件として理解することができる。 (大脳皮質-皮質グルタミン酸作動性投射と皮質-皮質セロトニン作動性投射は、興奮性入力信号が大脳皮質に戻る抑制性出力に変換されるループを形成しているかもしれない、（2）SRIの慢性投与は、CNSのNMDARサブユニットの適応発現とNMDARMNの領域特異的変化をもたらす、（3）SRIは、NMDARサブユニット（NMDARMN）の発現を促進する。 セロトニンは、前頭前野のGABAインターニューロンの5-HT2A受容体とグルタミン酸ニューロンの5-HT1A受容体を刺激し、間接的に腹側線条体へのグルタミン酸ニューロンの一次出力を抑制する二重作用を示す可能性がある。