Results
調査期間中に56頭の猫が小細胞リンパ腫と確認されました（Table 1）。 このうち6例はHAVCで確認され、残りはMJR-VHUPで確認された。
| Variable | Category | n | % | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 品種 | 国内短毛 | 47 | 83件です。9 | |||
| Domestic long-haired | 4 | 7.1 | ||||
| Maine coon | 2 | 3.1 | Domestic long-haired | 2 | 4 | 3.0 |
| 国産中毛 | 1 | |||||
| シャム | 1 | 1.8 | ||||
| オシキャット | 1 | |||||
| ジェンダー | 男性去勢 | 32 | 57.8 | Ocicat | 2.0 | 1.8 | 1.8 | 1.01 |
| オス無傷 | 2 | 3.6 | ||||
| メス不妊 | 22 | 39.0.3 | ||||
| 平均年齢 | 12.3 歳 (3.8-16.5) | |||||
| 平均体重 | 4.78 kg (2.6-10.0) | 22.5 歳 (3.6-16.5) | 23.5 歳 (3.8-16.5) | |||
| 部位 | 消化管のみ | 66.1 | ||||
| 消化管、その他の部位 | 12 | 消化管のみ | 21.4 | |||
| 肝臓のみ | 4 | 7.1 | ||||
| その他※対象患者56名の患者背景を記載。 *その他部位には、胸肢の肉球、リンパ節のみ、脾臓のみが含まれる。 その他、食欲増進、膵炎、白血球増加、多尿・多飲症、肉球腫脹、リンパ節腫脹、腹部腫瘤などが主訴であった。 | 3 | 5.4 | ||||
| Organ involvement | Small intestines | 63 | 69.2 | |||
| 肝臓 | 11 | 12.1 | ||||
| リンパ節 | 9 | 9.1 | 9.9 | |||
| 胃 | 6 | 6.6 | ||||
| 脾臓 | 1 | 1.1.1 | ||||
| Paw | 1 | |||||
| 初発症状 | Vomiting | 27 | 24.1 | Paw | Powing | 1.1 |
| 体重減少 | 24 | 21.6 | ||||
| 食欲不振 | 22 | 19.0 | 22.0 | 22.0 | 21.08 | |
| 下痢 | 12 | 10.8 | ||||
| 嗜眠 | 10 | 9.0.0 | ||||
| 肝酵素上昇 | 6 | 5.4 | ||||
| ヘマトメシス/ヘマトシェジア | 3 | 2.7 | ||||
| other† 試験対象患者56名の患者背景を記載した。 *その他の部位には、胸肢の肉球、リンパ節のみ、脾臓のみが含まれる。 その他、食欲増進、膵炎、白血球増加、多尿・多飲、肉球の腫脹、リンパ節腫脹、腹部腫瘤などが主訴として挙げられた。 | 7 | 6.3 | ||||
| 診断前の支持薬 | 経口抗生物質（メトロニダゾール以外） | 18 | 21.0 | |||
| メトロニダゾール | 18 | 21.8 | ||||
| ダイエット試験 | 9 | 10.0 | 10.8 | |||
| Prednisone or budesonide | 7 | 8.4 | ||||
| Famotidine or sucralfate | 6 | 7.4 | ||||
| コバラミン注射液 | 4 | |||||
| ウルセオールまたはSAMe | 4 | |||||
| 食欲増進剤 | 4 | 4.8 | ||||
| 結節剤 | 3 | 3.8 | Deworming agent（ダニ駆除剤）.6 | |||
| ラクチュロース | 3 | 3.6 | ||||
| マロピタント | 2 | 2.4 | ||||
| ステロイド注射剤 | 2 | 2.4 | 2.6 | |||
| ステロイド注射剤 | 3 | 3.6 | 3.6 | |||
| チロシン | 1 | |||||
| ジフェンヒドラミン | 1 | 1.1 | ||||
| 皮下輸液 | 1 |
- 調査対象患者56名の患者属性についてです。 *その他の部位には、胸肢の肉球、リンパ節のみ、脾臓のみを含む。 その他、食欲増進、膵炎、白血球増加、多尿・多飲、肉球の腫脹、リンパ節腫脹、腹部腫瘤などを主訴とした。
最も多かった初診時の主訴は、嘔吐 、体重減少（n = 24 (21.6%) ）、食欲不振（n = 22 (19.8%) ）であった。 45頭（80.3%）の猫が慢性的な臨床症状の既往があり、33頭（58.9%）の猫が診断前に何らかの支持療法を受けていたと報告された。 最も一般的な支持療法は、メトロニダゾール以外の経口抗生物質（n = 18）、メトロニダゾール（n = 18）または食事療法試験（n = 9）であった。 9人の患者が診断前にステロイドを投与されていた（プレドニゾンまたはブデソニド：n = 7、注射用ステロイド：n = 2）。 21頭（37.5%）の猫が診断時に複数の臨床症状を呈し、22頭（39.2%）の猫が診断前に複数の支持療法を受けていた（表1）。
全血球数および血清生化学分析の結果は、53頭（94.6%）の猫で入手可能であった。 41頭（73.2%）の猫で尿検査の結果を評価することが可能であった。 腹部超音波検査、胸部レントゲン写真、猫白血病ウイルス（FeLV）（n=23（41.1%））、猫免疫不全ウイルス（FIV）検査の結果も、ほとんどの患者について入手可能であった。 診断時に行われたその他の一般的な診断検査には、血清総T4濃度、猫膵リパーゼ免疫反応、血清コバラミン濃度、血清葉酸濃度、血清トリプシン様免疫反応.
血液学的異常では成熟好中球減少症（19.4％）、貧血（12.9％）が最も多く見られた。 血清化学異常では，肝酵素の上昇（AST 32.0%, ALT 24.5%, ALP 18.9%, TBili 9.4%），BUNの上昇（18.9%），クレアチニンの上昇（13.2%）などがよくみられた。 血清総T4濃度は35人中28人（80.0％）で正常，血清コバラミン濃度は8人中3人（37.5％）で低下していた． FeLVおよびFIV検査はすべての猫で陰性であった． 超音波検査では、腸の肥厚、腸間膜リンパ節の腫脹、脾臓または肝臓の腫脹、膵臓および脾臓または肝臓の結節が確認された。 測定可能な腸管腫瘤は3例（5.8%）に認められ、腹水貯留は10例（19.2%）にみられた。
病理組織学的にリンパ腫と診断されたのは53例（94.6％）であった。 生検標本には、全層生検（n = 32）、内視鏡生検（n = 19）、または針生検標本（n = 2）が含まれた。 病理組織検査のために採取された組織は、空腸、十二指腸、回腸、胃、リンパ節、大腸、肝臓、および脾臓であった。 肝臓は針生検法で採取された唯一の臓器であった。 残りの3例（5.4%）は、細胞診と確認検査を併用して診断した。 3例では小細胞リンパ腫の細胞学的疑いを確認するためにPARR（n＝2）およびフローサイトメトリー（n＝1）が用いられた。 最初の症例では、前肢の腫脹の吸引により、リンパ球浸潤と表現される小型リンパ球の単形性集団が検出された。 細胞診サンプルに対してPARR解析が行われ、リンパ腫と一致するクローン性B細胞集団が確認された。 2例目では、下顎リンパ節と膝窩リンパ節の吸引により、単形性小リンパ球の集団を伴うリンパ系過形成が認められた。 さらにPARRを用いた検査で、リンパ腫に一致するクローン性T細胞集団が確認された。 3人目の患者の肝臓、脾臓、腸間膜リンパ節の吸引では、末梢リンパ球検査で評価されたものと同様の外観の小型リンパ球が増加していた（診断時には18 740個μL-1）。 末梢血のフローサイトメトリーでは、CD4陽性T細胞の著しい増加が確認され、小細胞リンパ腫の治療を開始するための十分な裏付けとなった。 その結果、49名（87.5％）が消化管内リンパ腫に分類された。 7名（12.5%）は、上記の病理標本の結果とグループ分けの記述に基づいて、純粋な腸管外リンパ腫に分類された。
38名（66.6%）の患者には投与量に関する情報がありましたが、19名の患者の投与量は一貫性のない報告のため記録することが出来ませんでした。 ステロイドの投与情報が得られた37例中28例（75.7%）でプレドニゾンまたはプレドニゾロンを24時間ごとに5 mg POで投与し、3例（8.1%）でブデソニドを24時間ごとに1 mg PO、2例（5.4%）でプレドニゾンまたはプレドニゾロンを24時間ごとに10 mg POで投与し、残りの4例は投与量が異なるプレドニゾンまたはプレドニゾロンとなった。 化学療法の投与情報が入手できた37例中21例（56.8%）に、クロラムブシルが2mgを1日おきにPO投与された。 9匹（24.3%）の猫が2mgを月、水、金曜日に、6匹（16.2%）の猫が2mgを72時間ごとに投与され、1匹の猫が2mgを24時間ごとに投与されました。
毒性はまれで概ね軽度であり、化学療法に関連する有害事象を経験した猫は19頭（33.9%）であった。 合計25件の事象が記録され、最も多かったのは44.0%の患者における低悪性度（グレードIおよびII：72.7%、グレードIII：27.3%）の骨髄抑制であった（表2）。 有害事象の52%は毒性に対処するために治療の遅延を必要とし、32.0%は疾患の治療を継続するためにプレドニゾンとクロラムブシルの中止とその後の別の化学療法のプロトコルの開始を必要としました。 4%は毒性の解消のために投与量の減量を必要とし、4%は特定の治療なしに完全に解消したことが記録されています。 残りの有害事象（8.0%）は、毒性消失のために支持療法のみを必要としました。
| 毒性発現臓器 | 有害事象 | 総有害事象割合 | 総有害事象割合 | 総有害事象割合 | 総有害事象割合 | 有害事象割合 | VCOG Grade I II III IV V |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 骨髄 | 11 | 44.0 | 4 4 3 0 0 | ||||
| 胃腸 | 7 | 3 4 0 0 0 | |||||
| 肝臓 | 7 | 28.2.0 | 0 0 1 6 0 |
- 化学療法関連の毒性で記録されている有害事象です。 標準的なVECOG-CTCAE基準を用いて有害事象の等級付けと報告が行われた。 合計19人の患者に25の事象が観察された。 消化器毒性および骨髄抑制は軽度であったが、七毒性はより重篤であった。
化学療法を受けた6名（10.7%）に中等度から重度の肝酵素の上昇が記録されました。 グレードIVの肝毒性はこれらの患者すべてで発生し、1人の患者はグレードIIIとグレードIVの両方の肝毒性を経験しました。 肝生検の結果、リンパ腫が肝に関与していた患者は1人だけでした。 この患者の肝酵素は診断時に上昇しましたが、プレドニゾンとクロラムブシルによる治療後 142 日で初期改善が見られました。 クロラムブシル化学療法を開始してから192日目に肝酵素上昇の再発が認められたが、クロラムブシルの投与を中止すると改善された。 他の5例は，消化管に限局した病変（n＝4），あるいは胸肢の肉球に限局した病変（n＝1）であり，肝障害は認められなかった． これらの患者のうち、3人は診断時に軽度の肝酵素上昇を示し、治療開始前に全員が肝吸引を行った。 吸引液は2例では胆管炎、最後の1例では空胞変化と最もよく一致した。 これらの患者のうち1人だけが、罹患した肝臓の生検を受け、胆管炎を明らかにしたが、リンパ腫の証拠はなかった。 診断時に空胞変性が確認された患者は、グレード III とグレード IV の両方の肝毒性を経験しましたが、治療の遅れや治療の中断なしに消失しました（毒性の記録後に治療を開始することはありません）。 グレードIVの肝毒性を経験した残りの5人の患者は、クロラムブシルの中止を必要とし、最終的に肝酵素上昇の解消につながりました。 この6名の患者の肝毒性消失までの平均日数は76.4日（範囲：6〜228日）でした。 肝リンパ腫が証明された患者は、治療中に最初の改善が見られたものの、肝酵素上昇が完全に消失することはなく、肝毒性が証明されてから179日後（診断から369日後）に追跡調査から外れた。
30日時点で、臨床症状の改善（57.8%の部分的臨床反応）または消失（22.8%の完全臨床反応）に基づき、46匹の猫（82.1%）が治療に対する反応を有していることが判明しました。 90日後までに48頭（85.7％）の猫が化学療法に反応した（完全な臨床的反応50.8％、部分的な臨床的反応35.0％）。 30日時点では11頭（19.6%）が非奏功と判定され、90日目には5頭（8.9%）が非奏功と判定された。 他の2匹の猫は、神経学的評価および髄鞘形成不全または神経変性疾患と仮診断された脳の磁気共鳴画像の結果に基づき、リンパ腫とは無関係と考えられる神経症状により84日目に、2匹目は診断後にQOLが徐々に低下したため15日目に殺処分となった。 追跡期間中に23名（41.1％）が進行性疾患を発症し、無増悪生存期間の中央値は1078日（範囲7-2479日）であった。 リンパ腫の部位、消化管対消化管外は、無増悪生存期間との関連は認められなかった（P = 0.23）。
53名（94.6%）の患者が、第一選択のプレドニゾンとクロラムブシルのプロトコール中止の理由に関して利用可能な情報を有していた。 18人(34.0%)の患者が、臨床的寛解に至ったと判断され、意図した12ヶ月の治療プロトコルを完了したため、中止された。 14例（26.4％）が疾患の進行により中止された。 プロトコールの毒性により4例（7.5％）、飼い主のコンプライアンス違反により2例（3.8％）が中止となった。 残念ながら、15例（28.3%）の患者がこのデータ収集時点より前に追跡調査不能または死亡（n = 2）しており、プロトコール中止の原因を特定することはできなかった。
22人の患者(39.3%)は、疾患の進行が確認された後、少なくとも1つのレスキュープロトコールを受けることになった。 9人(16.1%)の患者が2つ以上のレスキュープロトコールを受けることになった。 最も一般的な第一選択のレスキュープロトコルは、プレドニゾンとクロラムブシルの再導入（n=9）で、COPベース（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）プロトコル（n=6）、プレドニゾンとロムスチン（n=5）またはプレドニゾンとシクロホスファミド（n=2）と続いている。 救助化学療法を最初に試みた場合の全奏効率は59％（完全臨床奏効45％、部分臨床奏効14％）であった。 全猫の救援特異的生存期間の中央値は861日であった。 プレドニゾンとクロラムブシルの再導入を受けた猫の無増悪生存期間は、プレドニゾンとロムスチンの救援よりも有意に長かった（図1）。 プレドニゾンとクロラムブシルの再導入を受けた猫は、プロトコールの完了（66.7%）、飼い主のコンプライアンス違反（22.2%）または疾患の進行（11.1%）により最初のプロトコルから中止された。 プレドニゾンとロムスチンの救援投与を受けた猫は、全例で疾患進行のため最初のプロトコールから中止された。
追跡期間中に4名（7.1%）の患者に二次性新生物が診断された。 3人（5.4％）の患者は、肝臓と脾臓（n = 2）、腎臓（n = 1）および胸水（n = 1）の吸引により、細胞学的に大細胞リンパ腫の診断が確定された。 すべての猫は、大細胞リンパ腫の診断の522、681、1495日前に、消化管に限局した小細胞リンパ腫の病理組織学的診断を受けていた。 大細胞リンパ腫の診断時に、2頭の猫はプレドニゾンとクロラムブシルを投与されており、1頭の患者はブデソニドのみを投与されていた。 大細胞リンパ腫の診断前に行われた最新の再病理診断が2頭から入手でき、腹部超音波検査の結果、両者とも小腸の壁の肥厚だけでなく、消化管は正常に見えた。 1例は，肝リンパ腫の病理組織学的診断から1126日後に大腸粘液性腺癌と診断された。 腹部超音波検査で大腸の腫瘤が発見され、生検を伴う探索手術で癌が発見された。 この患者は診断後、化学療法を追加して222日目に生存した。
小細胞リンパ腫の全猫の全生存期間中央値は1317日（範囲15～2479日）であった（図2）。 消化管に限局した小細胞リンパ腫の猫の全生存期間中央値は、消化管外と比較して1148日（範囲15-2479）、1375日（範囲208-1805）だった（P = 0.23）。 少なくとも1つの救助プロトコルを受けた猫の全生存時間中央値は、救助療法を受けなかった猫と有意差はなかった . プレドニゾンとクロラムブシルの再導入による救助を受けた猫の全生存時間中央値は、プレドニゾンとロムスチンの救助と比較して有意に長かった（図3）。 試験終了時に生存していた猫は14頭（25.0%）であった。 23頭の猫が試験終了時に追跡調査を受けられなくなった。 死亡した19匹の猫のうち、10匹は腫瘍に関連する原因、9匹は腫瘍以外の原因によって死亡した。 4頭の患者が死後検査を受けた。 このうち3頭には、肝臓だけでなく消化管内にも小細胞リンパ腫が存在することが判明した。 1人の患者にはリンパ腫の証拠がなかった。
