医学的治療とは無関係に、激しい痛みが予期せぬ突然死を引き起こすことがあります。 心停止が原因であり、開業医はリスクの高い患者を見分ける方法を知っておく必要がある。
重度の慢性疼痛患者で予期せぬ突然死が起こることがあり、その終末現象は医学的治療とは無関係であることがある。 幸いなことに，疼痛患者における突然死は，少なくとも何らかの治療が受けられるようになったためか，以前ほど一般的に観察されなくなった。
予期しない激痛による突然死は、多くの観察者が激痛を潜在的な生理的災難ではなく、無害な厄介者とみなしているため、あまり理解されていない。 多くの場合、患者は死の直前に、いつもより気分が悪く、ベッドやソファで安らぎを求めていることを家族に伝える。 残念ながら、このような患者さんの中には目覚めない人もいる。 また、何の前触れもなく、寝ている間に死んでしまったり、床で倒れているところを発見されたりする患者もいる。 現代医学の積極的な毒物検査や死後の法医学的処置は、痛みの死の脅威に対する理解が不十分であることに寄与している。 過剰摂取や乱用の可能性のあるオピオイドなどを用いて適切な治療を受けていた疼痛患者が、突然、予期せぬ死を遂げるケースもある。 死後、体液から薬物が見つかり、私の意見では、検視官がその死を、「制御不能」の疼痛フレアであったかもしれない真犯人ではなく、薬物の「偶然の過剰摂取」または「毒性反応」であると誤って宣言しています。
この記事の一部は、解剖で乱用可能な薬物が見つかっただけでは、その薬物が死をもたらしたとは限らないという事実に注意を促すために書かれています。 実際、薬物が死を先延ばしにしている可能性もある。 薬物の過剰投与が死因とされ、実際には痛みの治療不足が死因とされた医師もいる。 さらに、急死した患者の剖検で評価されたオピオイドの血中濃度は、病理医が、オピオイドを安定投与されている慢性疼痛患者が、処方されたオピオイドの血清レベルがオピオイド未使用患者の致死レベルをはるかに超えて、完全に機能していることを知らないため、誤って過剰投与であると見なされることがあまりにも多い1。
ここで、疼痛患者における予期せぬ突然死のメカニズムと、予期せぬ突然死を引き起こしたと不当に非難されないために開業医が取るべき保護措置について説明します。
A Brief Anecdotal History
1960年代初頭、カンザス大学の上級医学生として、私は田舎の医師のもとでプリセプターシップを受けることを義務づけられました。 ある日、郡の老人ホームを回診していると、農家の奥さんが「昨夜は痛みで母が死んだ」と宣言するのを聞いた。 それ以来、私は何度も「痛みが愛する人を殺した」という言葉を耳にするようになった。 民間伝承では、人は痛みの中で死ぬだけでなく、痛みから死ぬということもよく言われる。
1975年に始めた痛みの診療の初期には、何人かの患者が突然亡くなりました。 予期せぬことを予期する」ことと、どの患者が突然死のリスクが高いかを見極めることを学んだので、現在ではこのようなことはめったに起こりません。 近年、私は慢性疼痛患者の予期せぬ突然死に関する訴訟や医療過誤の事例を数多く見てきました。 これらの事例の中には、患者が安定した量のオピオイドやその他の薬剤を長期間服用していたにもかかわらず、医師が過剰または誤った処方をし、予期せぬ突然死を引き起こしたと非難されたものがある。 また、検死では、肺水腫（過量投与と呼吸抑制の決定的な徴候）の証拠が見つかりませんでした。 医師が冤罪で訴えられたケースでは、死後に体液から乱用薬物が見つかったことで、家族、規制機関、公選弁護人が医師を誤って告訴することになりました。
状況および原因
慢性疼痛患者の予期せぬ死亡は通常自宅で起こります。 病院や解毒センターで死亡することもある。 これらの患者の病歴はむしろ典型的なものである。 多くは病弱で家から出られず，ベッドやソファで過ごすことが多い。 死亡は睡眠中やトイレに起きたときに起こることが多い。 中には、倒れる直前、トイレに行く時間が異常に長かったと、ご家族が報告されるケースもあります。 しかし、予期せぬ突然死は、職場や車内で発見された疼痛患者のように、いつでもどこでも起こりうる。
心停止や収縮に至る冠攣縮や心不整脈は、これらの症例の大部分において明らかな死因であるが、剖検時に一貫した肉眼的病理所見は認められていないため、2-5 Instant cardiac arrestは睡眠中の突然倒れたり死亡する原因を説明すると考えられる。 排便中に死亡する疼痛患者もいることから、おそらく便秘や便意を催すことが心筋梗塞の要因である可能性がある。 副腎不全と免疫抑制による急性敗血症は、一部の突然死の原因かもしれません。
心臓死の2つのメカニズム
激しい痛みは、恐ろしいストレスです6,7 激しい痛みの再燃は、急性または慢性で、ストレスを生物学的に抑制しようと、視床下部-下垂体-副腎軸からグルココルチコイド（コルチゾール、プレグネノン）とカテコラミン（アドレナリン、ノルアドレナリン）を分泌させます8,9。 カテコールアミンは、心血管系に直接、強力な刺激を与え、重度の頻脈や高血圧を引き起こす。10 脈拍は一般的に1分間に100回以上、130回以上まで上昇することもある。 血圧は収縮期で200mmHg以上、拡張期で120mmHg以上に達することもある。 副腎カテコールアミンの放出に加えて、疼痛フレアは自律神経、交感神経系の過活動を引き起こし、カテコールアミンによる頻脈と高血圧にさらなる刺激を加える。 自律神経、交感神経の過活動の身体的徴候には、頻脈と高血圧に加えて、散瞳（瞳孔の拡張）、発汗、四肢冷却による血管収縮、反射亢進、高体温、吐き気、下痢、および嘔吐が含まれる場合があります。
カテコールアミンの過剰放出と自律神経、交感神経の放電の複合生理学的効果は、心臓に負担をかけて、冠状動脈の痙攣、心不整脈、および突然死を引き起こす可能性があります11。 動脈硬化やその他の心疾患を基礎疾患とする疼痛患者は、突然死の危険性が高い。 例えば、狭心症や全身性動脈硬化症の患者はリスクが高いので、積極的に治療する必要がある。 オピオイドで痛みがうまくコントロールされていた患者が、心疾患の基礎疾患を持っていて突然死したという逸話がある。 ある報告では、オピオイドを使用していた40歳の疼痛患者が死亡しているのが発見され、剖検の結果、これまで認識されていなかった冠動脈疾患が見つかり、それが死因とされた。 患者の死因の中には、既知・未知にかかわらず、他の併存疾患が原因で、痛みの問題とは関係ない場合もある。
事例1
ライム病関連関節炎による激しい痛みを持つ60歳男性は、全身性の動脈硬化を患っている。 疼痛が再燃すると、高血圧、100回/分以上の頻脈、狭心症が見られる。 何度も胸痛で入院したことがあり、緊急の冠動脈緩和のために定期的に硝酸塩を必要とする。 ベースラインの痛みには長時間作用型オピオイドを、ブレークスルーペインには短時間作用型オピオイドを投与している。 この治療法は彼の狭心症をコントロールし、2年以上入院を防いでいる。
第2のメカニズムは、突然死を引き起こす可能性がある副腎機能不全である。 視床下部-下垂体-副腎軸は、激しい痛みのエピソードの際に急性かつ突然に枯渇し、コルチゾール、アルドステロン、そしておそらく他の副腎ホルモンが生命を脅かすほど低下する（図1）12。副腎ホルモン産生の急激な低下に伴い、重度の電解質不均衡（例えば、ナトリウム低下、カリウム上昇）が起こり、心不整脈や死亡を引き起こす可能性がある。
リスクのある患者の特定
軽度から中等度の断続的な痛みを持つ、活動的で外来の疼痛患者は、突然死のリスクは高くない。 突然死のリスクが高い患者は、機能的に損なわれており、痛みをコントロールするためにオピオイドや神経障害性薬剤など様々な治療薬を服用しなければならない重度の疼痛患者である。 可能性としては、中枢性疼痛を有し、グリア細胞の活性化により中枢神経系の炎症を起こしている患者が、内分泌系や循環器系に影響を与えるほど重度のフレイルを起こす可能性が高い患者である。 心臓に過剰な刺激を与えて死に至らしめるほどの急性痛は、通常、重度の外傷を負った場合にのみ見られる。 現代の手術による痛みは鎮痛剤で十分にコントロールできるため、手術による痛みそれ自体による周術期の突然死は、基本的に過去のものである。 事故、外傷、戦争傷害などは例外である。 13,14 ベッドサイド、救急室、事故現場で確認できる交感神経過剰分泌の兆候には、散瞳、発汗、温熱、頻脈、高血圧、反射亢進が含まれる15,16
突然死のリスクが高い慢性疼痛患者は、通常臨床訪問で発見できる（表1）。 患者や家族は機能障害の病歴を語る。 最も典型的な病歴は、患者が常に日常的な痛みを抱えており、激しい発作が混在するため、ベッドやソファに寝たきりの状態になっていることである。 薬の量が多くても、痛みの再燃や突然死を防ぐには十分な効果が得られないことがある。 患者は、おそらく過剰な交感神経の放電を示すだろう。 病歴では、アロディニアの波動やエピソード、ほてりや冷感、痛覚過敏、重度の不眠症などが挙げられる。 身体検査では、頻脈、高血圧、血管収縮（手足の冷え）、散瞳（瞳孔の散大）、反射亢進のいずれかまたはすべての徴候により、交感神経の過剰な放電を明らかにすることができる。
コルチゾール、プレグネノロン、またはコルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン）の血清レベルは、免疫および治癒システムが損なわれ、患者が感染症やオピオイド効果の妨げにさらされることを示す正常値以下であるかもしれません。 特に、高血圧、頻脈、ホルモン値の正常化を試みるべきである。
メタドン投与と突然死
過量投与と呼吸抑制以外に、オピオイドのメタドンは「torsades de pointes」という心臓伝導障害（QT間隔の延長）と関連しており、この障害は予期せぬ突然死を引き起こすことがある17,18。 他のオピオイドでは、心伝導障害と信憑性のある関連性は認められていない。 QT延長の問題に加え、メタドンに関連する死亡例の多くは、使用開始後数日の間に発生しており、これらの事例における死亡は、処方者がメタドンの半減期が長いことを知らず、したがって、投与量を早く漸増したために血流中に蓄積したことによる可能性が高くなっています。
敗血症のリスク
あまり文書化されていないが、一部の重症慢性疼痛患者では、急性敗血症や突然死がおそらく発生する。 そのメカニズムは、おそらく副腎の枯渇によるコルチゾールまたは他のホルモンの血清レベルの低下によって開始される。 慢性的な副腎皮質ホルモン値の異常は、体内の防御免疫系を著しく低下させ、患者を悪性細菌やその他の病原体に感染させやすくする19,20。 急性敗血症で突然死した疼痛患者の数は、不思議としか言いようがない。 この病理学的事象に関する記録はほとんどありませんが、副腎皮質ホルモンの血清レベルが極端に低いと、免疫系の低下や敗血症に関連することが知られていることを、医師は認識しておく必要があります」
Death Following Sudden Opioid Cessation
一部の中毒およびメンタルヘルス専門家の間では、オピオイドからの撤退は無害で、リスクのない手順だという誤った考えもある。 この考え方は、アルコールやベンゾジアゼピン系薬剤の離脱だけが危険であると言います。 オピオイドに依存している患者が重度の基礎疾患を持ち、痛みのコントロールのためだけにオピオイドを服用しているのでなければ、これは一般的に正しいことである。 患者によっては、オピオイドが根本的な痛みをうまく隠してしまうため、オピオイドを中止すると痛みが再発する可能性があることを医師が信じていない場合もある
オピオイドでうまくコントロールされている重度の痛みを持つ患者は、オピオイドを突然中止すると突然死の候補になることがある。 激痛の患者に対してオピオイドを急に中止すると、マスクされた痛みが再燃し、自律神経、交感神経の放電、副腎の過剰刺激によるカテコールアミンの過剰産生、その後の心不整脈や停止を引き起こす可能性がある。 疼痛患者に対してオピオイドを突然中止した場合に、医療過誤の訴訟が起きている。 以下に、筆者が知っている2つの例を挙げる。
事例1
線維筋痛症の45歳女性で、重度の疼痛があり、ベースラインの疼痛には徐放モルヒネ、突破期の疼痛には短期作用型ハイドロコドンでうまくコントロールされていた。 彼女は、線維筋痛症には心理療法のみが必要で、オピオイドは必要ないと言われ、入院による解毒プログラムに参加した。 解毒プログラムでは、彼女が「自分の問題に直面する」のではなく「松葉杖」としてオピオイドを使用していたため、急遽すべてのオピオイドを中止し、罰として隔離された。 彼女は、すべてのオピオイドが停止された約36時間後に急死しました。
事例2
42歳の男性が労働災害を受け、その後、反射性交感神経ジストロフィー（RSD）または複合領域疼痛症候群（CRPS）を発症しました。 彼の痛みは，ベースラインの痛みにはフェンタニル経皮パッチ（Duragesic），ブレークスルーペインには短時間作用型オキシコドン（OxyContin）を用いて，適度にコントロールされていた。 労災保険会社は、受傷後6ヶ月以上痛みが続くことはありえない、RSDやCRPSは「正当な診断」ではない、と主張する「専門家」に彼を評価させた。 労災保険会社は、その「専門家」の意見に基づき、急遽、オピオイドの支払いを拒否し、すべてのオピオイドを中止させた。 この男性は、オピオイドを突然中止した4日後に急死した。
オピオイド血清レベルの価値
重度の慢性疼痛を持ち、オピオイドを服用し、上記のように突然死のリスクの高い兆候や症状を示す患者は、オピオイド血液レベルの検査を受けるべきである。 なぜか？ 法的保護。 オピオイドを服用している重度の慢性疼痛患者が突然死亡した場合、患者のカルテに死亡前のオピオイド血中濃度がなければ、医師は過剰処方で過剰摂取による死亡を引き起こしたと非難されるかもしれません。 患者が不整脈や心停止で突然死した場合、剖検では肉眼的な心臓の病理所見は得られないことを念頭に置いておくこと。 そして、検視官はその死を薬物の過剰摂取とし、処方した医師を非難する可能性が高い。 以下、2つの事例を紹介します。
事例1
28歳の男性、元サッカー選手で、重度の脊椎と膝の変性がありました。 彼は睡眠中に死亡し、その死は検視官によって調査されることになりました。 検死ではメタドンの血中濃度が400ng/mLであった。 処方した医師は地元の地方検事から過失で起訴されそうになっていましたが、医師が、生前、患者のメタドン血中濃度は500～650ng/mLであったことを示すまでです。
ケース例2
遺伝性ポルフィリン症の58歳女性は20年以上、激しい全身の痛みに悩まされていました。 彼女は居間で倒れ、突然死した。 解剖の結果，彼女はフェンタニル皮膚パッチ（100 mcg/h）を3枚装着していることが判明した。 剖検では、フェンタニルの血中濃度が10ng/mL、モルヒネの血中濃度が150ng/mLであることが確認されました。 彼女の処方医は、死亡前の治療において、フェンタニルとモルヒネの血中濃度が剖検で判明した値よりかなり高かったことを保安官捜査官に示すことができました。
まとめ
慢性疼痛患者における予期せぬ突然死の発生率は、治療へのアクセス向上により減少しているように見えるが、オピオイド投与とは無関係に予期せぬ突然死が起こる可能性があることを、医師は認識しておく必要がある。 正確な死亡メカニズムは、冠動脈の痙攣、不整脈、電解質不均衡による心停止または不全収縮である。 重度の慢性疼痛は、自律神経系を介した過剰な交感神経放電と視床下部-下垂体-副腎軸の過剰刺激を引き起こし、副腎カテコールアミンの大量分泌を引き起こす。 突然死の危険性が最も高い慢性疼痛患者は、コントロールできない疼痛と疼痛フレアが非常に大きく、高度な機能障害を引き起こしている患者である。 歩行可能で活動的な疼痛患者は、突然死のリスクは高くない。 突然死のリスクが高い患者の治療中にオピオイドの血中濃度を測定することは、死後に血中にオピオイドが存在する場合の医学的・法的保護として推奨される。 ハイリスクと判定された患者は、定期的な診療によってモニターし、過剰な交感神経の分泌や副腎の欠乏をコントロールする努力が必要である
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