急性に発症した自己免疫性肝炎。 臨床像と治療成績｜Annals of Hepatology

表2.

急性発症したAIH患者全員の免疫学マーカー。

変数

n (%)
ANA陽性	43 (61.4%)
ASMA陽性	48 (68.4%)
ANA/ASMA陽性または両方	62（88.6％）
抗LKM陽性	2（2.9％）
ANCA陽性	3（4.3％）
ANA+ASMA陽性	22（31.4％）
ANA+ASMA陰性	8（11.4％）
High IgG	60（85.7％）
High IgM	3（4.3％）

AIH：Autoimmune Heveritis（自己免疫性肝炎）。 ANA：抗核抗体。 ASMA：抗平滑筋抗体。 抗LKM：肝臓/腎臓ミクロソーム抗体。 ANCA：抗好中球細胞質抗体。 IgG：免疫グロブリンG、IgM：免疫グロブリンM.

4Discussion

今回、我々は急性発症AIH患者の治療成績と死亡率と一緒に臨床、生化学、組織学の特徴を分析しました。 この症例は古典的なAIHとは異なるユニークな症例である。 以前，我々はAIH患者のほぼ3分の1が診断時に急性症状を呈していることを示した。 この数字は、サウジアラビア西部で報告された36.4％とほぼ同じであった。 一方、急性期発症のAIHに関する国際的な報告では、研究によって異なる割合が明らかにされています . 例えば、急性期発症の診断が生化学的パラメータに基づいていた場合、急性期発症AIHは5.6%から26%の範囲にありました 。 しかし、急性期発症の定義を組織学的特徴と遠心性壊死（CLN）の存在に基づくと、急性期発症AIHの割合は31.7％に増加し、いくつかの報告では最大87％にも達しました。 我々のコホートでは、急性発症のAIHの発症年齢は古典的なAIHの報告値と変わりはありませんでした。 しかし、我々の患者さんの平均年齢は、平均年齢42-58歳と報告されているいくつかの国際的な研究と比較すると、かなり低いものでした。 さらに、急性発症のAIHは幅広い年齢層（13歳から80歳以上）を対象としています。 我々の患者の大半は女性であり、これはAIHを含む自己免疫疾患に典型的なパターンであり、急性型も例外ではないことを確認しました . 急性発症のAIHに関する過去のいくつかの報告では、生化学的および組織学的パラメータに基づいて、この疾患を真の（本物の）急性発症AIHと既存の慢性AIHの急性増悪に細分化しています。 このことは、門脈圧亢進症を示唆する脾腫を8.6％の患者に認め、40％近くの患者の肝生検で高度な線維化を認めた我々の研究と一致しています。 AIHは増悪期と寛解期を繰り返す緩慢な経過が特徴であることから、このような所見は珍しいことではありません。 AIHの診断に用いられている簡便なスコアリングシステムは、急性に発症したAIHの診断にはあまり適していません。 このことは従来から診断上の課題であり、診断の遅れ、ひいては免疫抑制の開始の遅れにつながっていました。 このような疾患管理の遅れは、疾患が劇症型AIHに進行し、直ちに肝移植を必要とする可能性があります。 我々のコホートでは、比較的長い追跡調査により、治療効果を検討することができ、最初のスコアに基づいて除外されたかもしれない症例を同定するのに役立った。 我々は、急性肝炎の定義の一部として、正常上限の10倍以上に上昇したトランスアミナーゼ値を使用した。 これまでの報告では、急性発症のAIHの定義として、血清ALTが正常上限の5〜10倍と同様の定義が用いられています 。 自己免疫プロファイルでは、約90％の症例でANAとASMAが単独または両者とも陽性であった。 これは山本らや藤原らの報告と同様であるが、他の報告より高い値である。 血清IgGの上昇は、AIHの診断に用いられる重要な生化学的指標である。 本研究では、IgG値は我々が以前に報告した古典的AIHの値より高かった。 Dohmenらも同様の傾向を報告しているが、一部の著者は慢性AIHと比較して血清IgGが低く、約30～47％の患者でIgGが正常であると報告している。 組織学的解析の結果、我々の患者の大半は中等度から重度の炎症を有していたが、このことが全体の予後に影響を与えるかどうかは不明であった。

このコホートでは急性期にもかかわらず線維化が非常に多く、生存率の低さと関連していた。 同様に，急性発症のAIHに関する先行研究では，急性発症のAIH患者においてCLNを伴う重度の急性炎症が認められた 。 いくつかの研究者は、急性発症のAIH患者の55-65％が組織学的検査で慢性化の証拠を示したことを示しました。 治療に対する初期の総合的な反応は良好で、80％が完全奏効でした。 急性期AIHの奏効率は慢性期AIHと同様であることがいくつかの報告で示されていますが、奏効率は36～100％と幅があります。 山本らは、パルスステロイドの使用は、従来のステロイド投与法と比較して、患者の転帰に影響を与えないことを明らかにした。 このような奏功率の違いは、診断に用いる急性発症AIHの定義が異なることに起因している可能性がある。

治療がうまくいかないと、急性発症AIHの劇症型に進行し、緊急の肝移植が必要となり死亡に至ることもある。 本研究では、急性期AIH患者の2.9％が肝移植を必要とし、この割合は山本らの報告と同様であった。 一方、Yeomanらのコホートでは48％の肝移植率が報告されていますが、これは彼らのコホートが重症（劇症型）の急性発症AIH患者を含んでいるためと思われます。 私たちの患者さんの約5分の1は寛解に至っていません。 このような患者は劇症型に移行する可能性が高く、死亡する可能性もあります。 山本らは、慢性AIHの急性増悪ではなく、AIHの急性重症化が、追跡調査中に死亡に至る可能性が高いことを示しました。 残念ながら、AIHの病態、病勢、再発、寛解、治療効果に関連する特異的で測定可能なバイオマーカーは存在しません。 しかし、いくつかのバイオマーカーは重要な治療指標として用いられています。マイクロリボ核酸、可溶性プログラム死-1（sPD-1）、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）、可溶性CD163、B細胞活性化因子（BAFF）、血中代謝物パターンなどです。 これらのマーカーは、治療中にモニターできる炎症過程の代替マーカーとしての重要性を高める特異的な特性を持っていることが提唱されている。 西川らは、血清 BAFF およびインターフェロン-γ-誘導性蛋白-10（IP-10）レベルが、AIH における肝炎の程度を評価するのに有用であることを報告した。 Aarslev らは、活動性の AIH 患者、標準治療が部分的に奏効した患者、および完全奏効した患者を調査し ました。 彼らは、sPD-1レベルが、活動性AIH患者と部分奏効患者で、完全奏効患者に比べ高いことを発見しました。 Assisらは、MIF多型がALTの上昇によって示されるAIHの重症度と関連し、ステロイド治療の維持が必要であることを示した。 私たちの施設では日常臨床で使用できないため、前述のバイオマーカーを検査することができなかった。 予後バイオマーカーの同定を容易にするために、今後の研究では広範な生化学的プロファイリングを含めるべきである。 この研究はレトロスペクティブであり、治療とフォローアップのための標準化されたプロトコルがないため、データ間の因果関係を導き出すことには限界がある。 今後、本疾患をより深く理解し、特に病因が不明な急性肝炎の患者さんの診断に役立てるために、長期にわたる多施設共同前向き研究が必要とされています。 本研究の利点は、対象となる疾患がまれであることを考慮すると、比較的多くの患者を対象とした多施設共同研究であることである。 さらに、追跡期間が長いため、急性発症したAIHの長期治療成績について、これまでにない調査を行うことができました。 本研究は、世界的に研究が限られている比較的稀な疾患について、臨床に関連するいくつかの側面を明らかにした。 本研究で得られた知見は、早期診断と適時の治療が肝不全への進行を止め、肝移植の必要性を減らし、生存率を高めるために重要であることを確認するものであった。 本研究では，本疾患の臨床的，生化学的，組織学的特徴に加え，治療に対する長期的反応と生存率について述べた。 トランスアミナーゼとIgGの上昇、ANAとASMAの陽性は、急性発症のAIHの特徴であるが、これらのパラメータがないからといって、診断が完全に否定されるものではない。 本症例では、急性期にもかかわらず、かなりの線維化と肝硬変が認められました。 全体として、治療に対する初期反応は良好であったが、長期死亡率は一般患者より高く、特に肝硬変を有する患者において顕著であった。

略語

AIH

自己免疫性肝炎

LFTs

肝機能検査

ALT

アラニン トランスアミナーゼ

AST

アスパルテート トランスアミナーゼ

ALP

アルカリホスファターゼ

GT

γ-グルカゴン

GDT

エストロゲン

GMGSGM

8480グルタミルトランスフェラーゼ

TB

総ビリルビン

INR

国際標準化比率

ANA

抗核抗体

ASMA

抗菌抗体平滑筋抗体

AMA

抗ミトコンドリア抗体

IgG

免疫グロブリンG

IgM

免疫グロブリンM

資金援助

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利益相反

開示すべき利益相反はない。