- 5.1 薬力学的特性
- 作用機序バラシクロビルはヒトではおそらく酵素バラシクロビルヒドロラーゼによって迅速かつほぼ完全にアシクロビルに変換されます。 アシクロビルは、単純ヘルペスウイルス（HSV）I型およびII型（IC50 0.1～3.0 μmolar）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）（IC50 1.6～5.1 μmolar）およびヒトサイトメガロウイルス（HCMV）（IC50 10～> 200 μmolar）にインビトロ活性を有するヘルペスウイルスに対する特異的阻害剤である。 アシクロビルは，ヘルペスウイルスのDNAをリン酸化して活性な3リン酸型にすると，その合成を阻害する。 リン酸化の第一段階は、ウイルスに特異的な酵素、HSVおよびVZV感染細胞ではチミジンキナーゼ、HCMV感染細胞ではプロテインキナーゼの活性が必要である。 このように、アシクロビルはウイルス特異的な酵素によって活性化されることが、そのユニークな選択性を大きく説明する。 リン酸化プロセスは、細胞内キナーゼによって完成される（一リン酸から三リン酸に変換される）。 アシクロビル三リン酸は、ウイルスDNAポリメラーゼを競合的に阻害し、このヌクレオシドアナログの取り込みにより、義務的な鎖切断が起こり、ウイルスDNA合成を停止させ、ウイルス複製を阻害する。 薬力学的効果
- 薬力学／耐性発現
- 帯状疱疹感染症
- 口唇ヘルペス
- 単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症の初期および再発の急性期治療
- 単純性器ヘルペス初感染症
- 病変の持続時間。
- ウイルス排出の停止。
- 疼痛の停止
- 単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症の再発予防
- 免疫不全者
- 免疫低下患者。
- 単純ヘルペスウイルス性器感染の抑制
- 臓器移植後のサイトメガロウイルス（CMV）感染・疾患の予防
- 腎臓移植試験。
- 心臓移植試験
5.1 薬力学的特性
作用機序バラシクロビルはヒトではおそらく酵素バラシクロビルヒドロラーゼによって迅速かつほぼ完全にアシクロビルに変換されます。 アシクロビルは、単純ヘルペスウイルス（HSV）I型およびII型（IC50 0.1～3.0 μmolar）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）（IC50 1.6～5.1 μmolar）およびヒトサイトメガロウイルス（HCMV）（IC50 10～> 200 μmolar）にインビトロ活性を有するヘルペスウイルスに対する特異的阻害剤である。 アシクロビルは，ヘルペスウイルスのDNAをリン酸化して活性な3リン酸型にすると，その合成を阻害する。 リン酸化の第一段階は、ウイルスに特異的な酵素、HSVおよびVZV感染細胞ではチミジンキナーゼ、HCMV感染細胞ではプロテインキナーゼの活性が必要である。 このように、アシクロビルはウイルス特異的な酵素によって活性化されることが、そのユニークな選択性を大きく説明する。 リン酸化プロセスは、細胞内キナーゼによって完成される（一リン酸から三リン酸に変換される）。 アシクロビル三リン酸は、ウイルスDNAポリメラーゼを競合的に阻害し、このヌクレオシドアナログの取り込みにより、義務的な鎖切断が起こり、ウイルスDNA合成を停止させ、ウイルス複製を阻害する。
薬力学的効果
薬力学／耐性発現
アシクロビルに対する耐性は通常チミジンキナーゼ欠損表現型によるものとされ、チミジンキナーゼ欠損表現型はアシクロビル耐性とみなされる。 動物モデルでは、この表現型のウイルス体力と病原性は低下するようである。 まれに，ウイルスのチミジンキナーゼまたはDNAポリメラーゼのいずれかが微妙に変化した結果として，アシクロビルに対する感受性が低下することが報告されている。 動物モデルにおけるこれらの変異体の病原性は，野生型ウイルスと類似している。
HSVとVZVのアシクロビルに対する耐性は，同じメカニズムで生じる。 これまで免疫不全患者から分離されたアシクロビル耐性変異体の多くはTK欠損変異体であることが判明しているが、ウイルスのTK遺伝子（TKパーシャルおよびTKチェンジ）およびDNAポリメラーゼが関与する他の変異体も分離されている。 TK陰性変異体は、免疫不全患者において重篤な疾患を引き起こす可能性がある。
帯状疱疹感染症
50歳以上の免疫不全の帯状疱疹患者（n = 1141）を対象とした二重盲検無作為化試験において，バラシクロビルとアシクロビルの2用量が比較検討された。 発疹出現後72時間以内に全例が治療を受けました。 Valaciclovir 1gを1日3回、7日間投与したところ、aciclovirと比較して、帯状疱疹関連痛（急性痛と帯状疱疹後神経痛の合計）の期間および帯状疱疹後神経痛の期間が統計的に有意に短縮されました。 また、発疹の消失については、3剤間に統計学的な有意差は認められませんでした。 表9参照＜2280＞＜1222＞帯状疱疹に伴う疼痛の持続時間については、48時間以内に治療を開始した場合と72時間以内に治療を開始した場合で有意差は認められませんでした。 発疹発症後48時間以内に治療を受けた患者は、新しい病変の形成期間、痂皮形成または50％以上の病変の治癒までの時間で測定すると、治癒速度が速いことが判明した。 したがって、48時間以内に薬剤を開始した方が、より大きな効果が得られることになります。 図1参照
50歳未満の患者（n = 399）を対象とした2番目のプラセボ対照試験では、有効性の実証は、新しい病変の形成が停止するまでの平均時間のわずかな短縮にとどまった。 この年齢層では、帯状疱疹の他の転帰に有意な効果は認められなかった。 しかし、時折、重症の帯状疱疹を持つ若い患者は、バラシクロビルによる治療が有益である可能性があります。
眼部帯状疱疹では、経口アシクロビルは、間質性角膜炎の発生率、前部ぶどう膜炎の発生率と重症度の両方を減少させるが、他の眼部合併症または急性痛は減少させないことが示されている。
口唇ヘルペス
2つの二重盲検プラセボ対照臨床試験が、再発性の口唇ヘルペスを有する健康な免疫担当成人および青年（12歳以上）1，856人を対象に実施された。 患者さんは、風邪の症状が出る前に、最も早い段階で治療を開始しました。
2つの試験では、臨床医に基づくエピソード期間と冷え症病変の発生予防／阻止を、正反対の主要および副次評価項目として検討しました。
患者さんは、バラシクロビル2gを1日2回投与する群、バラシクロビル2gを1日2回投与し、2日目に1gを1日2回投与する群、両日ともプラセボ投与する群にランダムに分けられました。
両方の試験の統合解析では、1日投与では44％の患者さんがプラセボ投与の37％に比べ統計的に有意な病巣の発生の阻止／防止を認めました。 また、統合解析では、プラセボ投与群に比べ、冷え症の平均期間が約1日短縮され、有意差が認められました。 ITT集団では、プラセボ群6.2日、1日投与群5.2日であり、治療差は-1.0日（CI -1.4, -0.6）でした。
単独試験の結果、治療群ではプラセボ群に比べ冷感症の発現期間が約1日短くなることがわかりました。 ITT集団において、主要評価項目であるエピソードの平均期間は、プラセボ群で6.1日、1日投与群で5.0日であり、治療差は-1.1日（CI -1.6, -0.6）であった。 副次評価項目としてITT集団で検証したところ、エピソードの平均期間はプラセボ群6.3日、1日投与群5.3日であり、治療差は-1.0日（CI -1.5, -0.5）でした。
バラシクロビル1日投与では43-44%の患者で病変発症が予防され、プラセボ群35-38%に比べて、発症予防に効果がありました。 主要評価項目または副次評価項目として試験した場合、丘疹期を超える冷感症病変の進行の予防について、バラシクロビル投与群とプラセボ投与群の間に有意差は認められなかった。
冷感症の臨床症状、すなわち丘疹、小胞または潰瘍が発現してから開始した治療の有効性に関するデータはない。 また、2日間投与は1日間投与に比べて追加的な効果は得られなかった。
単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症の初期および再発の急性期治療
単純ヘルペス感染症の成人を対象に4つの大規模多施設、無作為化二重盲検試験が実施された。 これらの試験には，合計3569人の患者が参加し，そのうち1941人がバラシクロビルを投与された。
単純性器ヘルペス初感染症
1試験は，免疫力のない初感染（初発）性器ヘルペスの患者において，バラシクロビル（1000 mg 1日2回）とアシクロビル（200 mg 1日5回）の10日間投与で比較検討した。 2280＞患者をバラシクロビル（n＝323）またはゾビラックス（n＝320）に無作為に割り付け，10日間投与した。 病変治癒までの期間の中央値は，各治療群で9日であった。 ウイルス排出が停止するまでの時間の中央値は，各治療群で3日であった． 2280＞＜5919＞単純性器ヘルペス感染症の再発＜8134＞他の3試験は、性器ヘルペス感染症を再発したことのある免疫不全の患者を対象としたものであった。 これらの試験では、バラシクロビル（1000mg/500mg 1日2回）とアシクロビル（200mg 1日5回）およびプラセボを5日間投与し、比較しました。 各試験の主要評価項目は、病変治癒時間および疼痛・不快感、病変阻止率（病変の中断）、ウイルス排泄量でした。
1つの試験では、患者はバラシクロビル500mg×2回（n=360）またはプラセボ（n=259）のいずれかで5日間の治療を受けるよう無作為に割り付けられた。
病変の持続時間。
病変治癒までの期間の中央値は、バラシクロビル500mg投与群では4日、プラセボ投与群では6日であった。
ウイルス排出の停止。
培養が1つ以上陽性であった患者（試験集団全体の42%）におけるウイルス排出停止までの期間（中央値）は、バラシクロビル500mg投与群が2日、プラセボ群が4日であった。
疼痛の停止
疼痛が停止する期間（中央値）は、バラシクロビル500mg投与群が3日、プラセボ群が4日であった。 2280＞＜8954＞病変の進展抑制（エピソードの中断）＜2815＞3試験のプール解析では，前駆期に治療を開始した患者にバラシクロビルを使用すると，プラセボと比較して病変の進展抑制（エピソードの中断）の確率が31～44％高まることも示された。
単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症の再発予防
性器HSV感染症の再発予防に対するバラシクロビルの有効性を検討するため，3つの大規模多施設共同二重盲検ランダム化試験が実施された。 2試験は免疫不全者，3試験は免疫不全者（HIV感染者）を対象に評価した。
免疫不全者
免疫不全者を対象とした2試験には，合計1861名が参加し，そのうち1366名が最大52週間バラシクロビルを投与された。 両試験とも主要評価項目はHSV感染の最初の臨床的再発とし，12カ月後の無再発率をもう一つの評価項目とした。 BQRT/95/0026試験では，年間8回以上の再発を認めた患者を対象に，バラシクロビル500 mg 1日1回投与とプラセボを比較検討した。 臨床的な再発は、病変が丘疹/小胞の段階に達した場合と定義し、バラシクロビルはプラセボと比較して再発の85％を遅延または予防した。
BQRT/96/0001試験は、バラシクロビルの各種用量とアシクロビルをプラセボと比較する二重盲検試験であった。 臨床的な再発は、黄斑/丘疹の段階の病変と定義されました。 HSV感染は過去の性器ヘルペス研究において強力な予後因子として同定されていたため、再発歴に応じたサブグループ解析を実施した。 各サブグループにおけるプラセボとの比例ハザード解析結果（ハザード比及び95％信頼区間）を表10に示す。 しかし，BQRT/95/0026試験で確認されたように，1日1回500 mgを1日1回投与した場合の効果も非常に高かった。 バラシクロビル1000mg1日1回と500mg1日1回を比較したハザード比では，約12％の有効性上昇にとどまった（ハザード比0.879，95％CI 0.637，1.211）
免疫低下患者。
第3の研究では、合計1062人の免疫不全患者（HIV感染者、登録時のCD4+数が100/mm3以上）を対象に、713人にバラシクロビル（1000mg 1日1回、500mg 1日2回、48週間）、349人にアシクロビル（400mg 1日2回、48週間）の投与を比較検討しました。 主要評価項目は、HSVの初回再発（斑点・丘疹の発現）までの期間としました。 本試験により，バラシクロビル500 mg 1日2回投与は，アシクロビルと同様に免疫不全患者におけるHSV感染症の予防または遅延に有効であることが示された。 また、バラシクロビル500mg1日2回投与は、バラシクロビル1000mg1日1回投与よりも有意に有効でした。
単純ヘルペスウイルス性器感染の抑制
HS2AB3009試験は、異性間単婚カップルにおけるHSV-2感染予防についてバラシクロビル500mg1日1回の8カ月間の無作為化、二重盲検、プラセボ比較試験で検討した結果、バラシクロビルの有効性が認められました。 1484組のカップルが治療を受け、感染源パートナー741組にプラセボ、感染源パートナー743組にバラシクロビルが投与された。 感染源となったパートナーは，HSV-2血清陽性で，性器ヘルペスの再発歴があり，再発回数が年間10回未満であることが条件とされた。 感受性パートナーは，HSV-2の血清陽性であってはならないが，HSV-1の血清陽性である可能性がある。 カップルはより安全な性行為（コンドームの使用を含む）を実践するよう奨励された。 本試験の主要エンドポイントは、感受性パートナーに性器ヘルペスHSV-2の初回エピソードの臨床的証拠を呈したカップルの割合であった。 本試験の結果、感受性の高いパートナーに性器ヘルペスの臨床的な症状が現れたカップルの割合は、プラセボ群ではバラシクロビル群より高かった（それぞれ2.2％対0.5％）ことが確認されました。 また、症状性性器ヘルペスの感染リスクは、バラシクロビル群で75％（95％CI 26％、92％、p＝0.011）減少し、臨床的・統計的に有意な差が認められた。
イベントまでの時間分析の結果は、主要エンドポイントの結果を裏付けるもので、臨床症状までの時間はバラシクロビル群でプラセボ群に比べ有意に長く（p＝0.008）。
感受性パートナーにおける性器HSV-2感染の全獲得*のカップルの割合は、プラセボ群3.6％（27/741）、バラシクロビル群1.9％（14/743）（p = 0.054 、近似相対リスク（95％CI）： 0.52（0.27, 0.97） ）であった。 これらの解析結果から，バラシクロビル群はプラセボ群に比べ，HSV-2感染症の発症リスクを48％減少させることが示された。 この差は、全体の取得率で統計学的有意差に近づいた
（*全体の取得率。 HSV-2血清転換のみ、または血清転換および/または培養もしくはPCRによるウイルス検出により記録され、臨床症状の有無に関係なく、感受性パートナーが性器ヘルペスHSV-2感染を獲得した場合）
全HSV-2の獲得までの時間に関する分析の結果（ハザード比： 0.52; 95% CI: 0.27, 0.99）、追跡期間の差を明示的に考慮した結果、統計的に有意であった（p = 0.039）。
感受性パートナーのHSV-2血清転換を認めたカップルの割合は、プラセボ群3.2％（24/741）、バラシクロビル群1.6％（12/743）（p= 0.060, 相対リスク（95％CI）： 0.50（0.25, 0.99） ）であった。
感受性パートナーに無症候性セロコンバージョンが認められたカップルの割合は、プラセボ群1.5％（11/741）、バラシクロビル群1.3％（10/743）（p＝0.996）、近似相対リスク（95％CI）： 0.91（0.39, 2.12） であった。
バラシクロビルは、ソースパートナーにおける性器HSV-2再発リスクの低減に有効であり（ソースパートナーの性器HSV-2再発の割合は、プラセボ：573/724、79％、バラシクロビル：288/715、40％）、バラシクロビル群では、最初の再発までの期間がプラセボ群に比べ有意に長く（p＜7689＞0.001；ハザード比0.30、95％CI 0.26、0.35）。
主要評価項目の発生率は、男性感受性パートナーよりも女性感受性パートナーで高かった。 初発性器HSV-2感染の臨床的証拠が報告された女性感受性パートナーの割合は、プラセボ群4.1％（10/244）、バラシクロビル群0.8％（2/244）であった。 初回性器HSV-2感染の臨床的証拠が報告された男性感受性パートナーの割合は、プラセボ群1.2％（6/497）、バラシクロビル群0.4％（2/499）でした。
本試験におけるバラシクロビルの安全性プロファイルは、類似集団における本用法で以前に示されたものと同様であり、プラセボと同様であったと考えられます。
臓器移植後のサイトメガロウイルス（CMV）感染・疾患の予防
腎移植または心臓移植後のCMV感染・疾患の予防におけるバラシクロビルの有効性と安全性を検証するため、3つの二重盲検無作為化臨床試験が行われた。 腎移植試験における有効性の主要評価項目はCMV疾患の発症、心臓移植試験における主要評価項目はCMV抗血清の発症でした。 各試験の副次評価項目は、CMV疾患（心臓移植試験）、CMV感染症、急性移植片拒絶反応の減少、日和見細菌・真菌感染症の減少、ヘルペスウイルス疾患（HSV、VZV）の減少などでした
腎臓移植試験。
2つの腎移植試験には、合計616人の腎移植患者が参加し、そのうち306人が1日量2gのバラシクロビルを1日4回（腎機能についてはクレアチニンクリアランスに応じて調整）、310人がプラセボを90日間投与されました。 患者は、ドナーとレシピエントのCMVの血清状態（血清陽性のドナーのグラフトを受けた血清陽性のレシピエントと血清陰性のレシピエント）によって層別化された。 患者は移植後72時間以内に試験薬を開始し、90日間治療を継続した。腎機能調整後、1日平均4.7 g（被験者）および5.3 g（被験者）のバラシクロビルを投与された。 腎移植患者において、6カ月間の試験期間中、バラシクロビルはプラセボに比べ、CMV感染症の発症を78％、82％予防・遅延させるという有意な効果を示しました。 図2参照
また、試験期間中のウイルス血症、ウイルス尿、臨床的HSV疾患の発症を予防または遅延させる効果についても、バラシクロビルはプラセボに比べ有意に優れていた。 ヴァラシクロビル投与群ではVZVの発症はなかったが，プラセボ投与群ではR＋層で2％，D＋R-層で4％が発症した。 さらに、D+R-患者において、バラシクロビルは急性移植片拒絶反応（生検で証明された急性拒絶反応が57％、臨床的急性拒絶反応が45％）および日和見感染症（主に細菌および真菌感染が48％）を有意に抑制することが示された。 慢性移植片の拒絶反応の割合には、有意差は認められなかった。 移植片の機能と生存率（最終評価時に移植片が機能している患者の割合など）は、治療群間で同様であった。 バラシクロビルの投与は、CMV疾患または他のヘルペスウイルス感染症の治療における入院の有意な減少、ガンシクロビルおよびアシクロビルの使用の減少にそれぞれ関連していた。
心臓移植試験
3番目の試験は、心臓移植患者27人が登録された。 この試験では、バラシクロビル（n=14、1日4回2g、腎機能についてはクレアチニンクリアランスで調整）とアシクロビル（n=13、1日4回200mg）を比較しました。 治療は移植後3日以内に開始し，90日間継続した。
90日間の治療期間中、CMV抗原血症（主要評価項目）を発症したのは、バラシクロビル投与群の29％に対し、アシクロビル投与群では92％であった。 CMV抗原血症に至るまでの時間差は統計学的に有意であり、CMV抗原血症に至るまでの時間の中央値は、バラシクロビル投与群19日対119日でした（HR = 0.422, 95% CI: 0.179, 0.992; p = 0.049 ）。 試験期間終了時（治療期間から3ヵ月後）には、CMV抗原血症を有する患者の割合は、両治療群で同程度であった。
90日間の投与期間中に、CMV感染症（バラシクロビル43%、アシクロビル92%）、症候性CMV感染症（バラシクロビル0%、アシクロビル38%）、CMV疾患（バラシクロビル0%、アシクロビル23%）、HSV疾患（バラシクロビル29%、アシクロビル54%）が減少しましたが、統計的に有意な差は認められませんでした。 また，その他の感染症（細菌，真菌，非ヘルペスウイルス）の発症率も，全期間を通じてバラシクロビル群で低かった（バラシクロビル36％，アシクロビル62％）。 試験終了時（治療期間から3ヵ月後）における移植片の拒絶反応および生存率については、バラシクロビル群とアシクロビル群で有意差は認められなかった。 表11参照＜2280＞＜5279＞＜8954＞骨髄移植試験＜2815＞骨髄移植患者におけるCMV感染予防のためのバラシクロビルの安全性と有効性を評価するため、さらに2つの臨床試験が実施された。 これらの試験で得られた有害事象のデータは、現在のバラシクロビルの安全性プロファイルと一致しています
。
HSVとVZVのアシクロビルに対する耐性は，同じメカニズムで生じる。 これまで免疫不全患者から分離されたアシクロビル耐性変異体の多くはTK欠損変異体であることが判明しているが、ウイルスのTK遺伝子（TKパーシャルおよびTKチェンジ）およびDNAポリメラーゼが関与する他の変異体も分離されている。 TK陰性変異体は、免疫不全患者において重篤な疾患を引き起こす可能性がある。
50歳未満の患者（n = 399）を対象とした2番目のプラセボ対照試験では、有効性の実証は、新しい病変の形成が停止するまでの平均時間のわずかな短縮にとどまった。 この年齢層では、帯状疱疹の他の転帰に有意な効果は認められなかった。 しかし、時折、重症の帯状疱疹を持つ若い患者は、バラシクロビルによる治療が有益である可能性があります。 眼部帯状疱疹では、経口アシクロビルは、間質性角膜炎の発生率、前部ぶどう膜炎の発生率と重症度の両方を減少させるが、他の眼部合併症または急性痛は減少させないことが示されている。
2つの試験では、臨床医に基づくエピソード期間と冷え症病変の発生予防／阻止を、正反対の主要および副次評価項目として検討しました。
患者さんは、バラシクロビル2gを1日2回投与する群、バラシクロビル2gを1日2回投与し、2日目に1gを1日2回投与する群、両日ともプラセボ投与する群にランダムに分けられました。
両方の試験の統合解析では、1日投与では44％の患者さんがプラセボ投与の37％に比べ統計的に有意な病巣の発生の阻止／防止を認めました。 また、統合解析では、プラセボ投与群に比べ、冷え症の平均期間が約1日短縮され、有意差が認められました。 ITT集団では、プラセボ群6.2日、1日投与群5.2日であり、治療差は-1.0日（CI -1.4, -0.6）でした。
単独試験の結果、治療群ではプラセボ群に比べ冷感症の発現期間が約1日短くなることがわかりました。 ITT集団において、主要評価項目であるエピソードの平均期間は、プラセボ群で6.1日、1日投与群で5.0日であり、治療差は-1.1日（CI -1.6, -0.6）であった。 副次評価項目としてITT集団で検証したところ、エピソードの平均期間はプラセボ群6.3日、1日投与群5.3日であり、治療差は-1.0日（CI -1.5, -0.5）でした。
バラシクロビル1日投与では43-44%の患者で病変発症が予防され、プラセボ群35-38%に比べて、発症予防に効果がありました。 主要評価項目または副次評価項目として試験した場合、丘疹期を超える冷感症病変の進行の予防について、バラシクロビル投与群とプラセボ投与群の間に有意差は認められなかった。
冷感症の臨床症状、すなわち丘疹、小胞または潰瘍が発現してから開始した治療の有効性に関するデータはない。 また、2日間投与は1日間投与に比べて追加的な効果は得られなかった。
1つの試験では、患者はバラシクロビル500mg×2回（n=360）またはプラセボ（n=259）のいずれかで5日間の治療を受けるよう無作為に割り付けられた。
BQRT/96/0001試験は、バラシクロビルの各種用量とアシクロビルをプラセボと比較する二重盲検試験であった。 臨床的な再発は、黄斑/丘疹の段階の病変と定義されました。 HSV感染は過去の性器ヘルペス研究において強力な予後因子として同定されていたため、再発歴に応じたサブグループ解析を実施した。 各サブグループにおけるプラセボとの比例ハザード解析結果（ハザード比及び95％信頼区間）を表10に示す。 しかし，BQRT/95/0026試験で確認されたように，1日1回500 mgを1日1回投与した場合の効果も非常に高かった。 バラシクロビル1000mg1日1回と500mg1日1回を比較したハザード比では，約12％の有効性上昇にとどまった（ハザード比0.879，95％CI 0.637，1.211）
イベントまでの時間分析の結果は、主要エンドポイントの結果を裏付けるもので、臨床症状までの時間はバラシクロビル群でプラセボ群に比べ有意に長く（p＝0.008）。
感受性パートナーにおける性器HSV-2感染の全獲得*のカップルの割合は、プラセボ群3.6％（27/741）、バラシクロビル群1.9％（14/743）（p = 0.054 、近似相対リスク（95％CI）： 0.52（0.27, 0.97） ）であった。 これらの解析結果から，バラシクロビル群はプラセボ群に比べ，HSV-2感染症の発症リスクを48％減少させることが示された。 この差は、全体の取得率で統計学的有意差に近づいた
（*全体の取得率。 HSV-2血清転換のみ、または血清転換および/または培養もしくはPCRによるウイルス検出により記録され、臨床症状の有無に関係なく、感受性パートナーが性器ヘルペスHSV-2感染を獲得した場合）
全HSV-2の獲得までの時間に関する分析の結果（ハザード比： 0.52; 95% CI: 0.27, 0.99）、追跡期間の差を明示的に考慮した結果、統計的に有意であった（p = 0.039）。
感受性パートナーのHSV-2血清転換を認めたカップルの割合は、プラセボ群3.2％（24/741）、バラシクロビル群1.6％（12/743）（p= 0.060, 相対リスク（95％CI）： 0.50（0.25, 0.99） ）であった。
感受性パートナーに無症候性セロコンバージョンが認められたカップルの割合は、プラセボ群1.5％（11/741）、バラシクロビル群1.3％（10/743）（p＝0.996）、近似相対リスク（95％CI）： 0.91（0.39, 2.12） であった。
バラシクロビルは、ソースパートナーにおける性器HSV-2再発リスクの低減に有効であり（ソースパートナーの性器HSV-2再発の割合は、プラセボ：573/724、79％、バラシクロビル：288/715、40％）、バラシクロビル群では、最初の再発までの期間がプラセボ群に比べ有意に長く（p＜7689＞0.001；ハザード比0.30、95％CI 0.26、0.35）。
主要評価項目の発生率は、男性感受性パートナーよりも女性感受性パートナーで高かった。 初発性器HSV-2感染の臨床的証拠が報告された女性感受性パートナーの割合は、プラセボ群4.1％（10/244）、バラシクロビル群0.8％（2/244）であった。 初回性器HSV-2感染の臨床的証拠が報告された男性感受性パートナーの割合は、プラセボ群1.2％（6/497）、バラシクロビル群0.4％（2/499）でした。
本試験におけるバラシクロビルの安全性プロファイルは、類似集団における本用法で以前に示されたものと同様であり、プラセボと同様であったと考えられます。
また、試験期間中のウイルス血症、ウイルス尿、臨床的HSV疾患の発症を予防または遅延させる効果についても、バラシクロビルはプラセボに比べ有意に優れていた。 ヴァラシクロビル投与群ではVZVの発症はなかったが，プラセボ投与群ではR＋層で2％，D＋R-層で4％が発症した。 さらに、D+R-患者において、バラシクロビルは急性移植片拒絶反応（生検で証明された急性拒絶反応が57％、臨床的急性拒絶反応が45％）および日和見感染症（主に細菌および真菌感染が48％）を有意に抑制することが示された。 慢性移植片の拒絶反応の割合には、有意差は認められなかった。 移植片の機能と生存率（最終評価時に移植片が機能している患者の割合など）は、治療群間で同様であった。 バラシクロビルの投与は、CMV疾患または他のヘルペスウイルス感染症の治療における入院の有意な減少、ガンシクロビルおよびアシクロビルの使用の減少にそれぞれ関連していた。90日間の治療期間中、CMV抗原血症（主要評価項目）を発症したのは、バラシクロビル投与群の29％に対し、アシクロビル投与群では92％であった。 CMV抗原血症に至るまでの時間差は統計学的に有意であり、CMV抗原血症に至るまでの時間の中央値は、バラシクロビル投与群19日対119日でした（HR = 0.422, 95% CI: 0.179, 0.992; p = 0.049 ）。 試験期間終了時（治療期間から3ヵ月後）には、CMV抗原血症を有する患者の割合は、両治療群で同程度であった。
90日間の投与期間中に、CMV感染症（バラシクロビル43%、アシクロビル92%）、症候性CMV感染症（バラシクロビル0%、アシクロビル38%）、CMV疾患（バラシクロビル0%、アシクロビル23%）、HSV疾患（バラシクロビル29%、アシクロビル54%）が減少しましたが、統計的に有意な差は認められませんでした。 また，その他の感染症（細菌，真菌，非ヘルペスウイルス）の発症率も，全期間を通じてバラシクロビル群で低かった（バラシクロビル36％，アシクロビル62％）。 試験終了時（治療期間から3ヵ月後）における移植片の拒絶反応および生存率については、バラシクロビル群とアシクロビル群で有意差は認められなかった。 表11参照＜2280＞＜5279＞＜8954＞骨髄移植試験＜2815＞骨髄移植患者におけるCMV感染予防のためのバラシクロビルの安全性と有効性を評価するため、さらに2つの臨床試験が実施された。 これらの試験で得られた有害事象のデータは、現在のバラシクロビルの安全性プロファイルと一致しています
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