世界共通のインフルエンザワクチンを目指して

インフルエンザ予防接種は一般市民になかなか売れないことが多いようです。 ありふれたインフルエンザ感染でさえ、健康な人は衰弱し、高齢者や体の弱い人は死に至る可能性があるため、予防接種は重要です。 問題は、インフルエンザワクチンの性能にばらつきがあることです。 メリーランド州ベセスダにある米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）のワクチン研究センター副所長のバーニー・グレアム氏は、「良い季節には、60％の効果がありますが、悪い年、不一致の年には、10％または20％まで低くなることがあります」と述べています。 2009年の豚インフルエンザの大流行は、公衆衛生界を油断させ、世界中で50万人もの人々の命を奪ったため、この問題は新たな緊急性を帯びています。

幸運にも、パンデミックの時期は、インフルエンザに対する人間の反応を調査する技術の開発が大きく進展した時期と重なっていました。 カリフォルニア州ラホーヤのスクリップス研究所でワクチン開発を専門とする構造生物学者イアン・ウィルソン氏は、「2008年か2009年頃、インフルエンザウイルスに対する広範な中和抗体がいくつか見つかり始めました」と述べています。 人々が探し始めると、さらに多くのものが発見されました」

約5000万人が死亡した1918年の「スペイン風邪」の大流行から約100年後の今、複数の万能ワクチン計画が、前臨床試験と臨床試験の両方で有望であることを実証しています。

A variable virus

ニューヨーク市マウントサイナイ病院アイカーン医科大学の微生物学者であるPeter Palese氏は、今日のインフルエンザワクチンはあまりにも多くの批判にさらされていると考えています。 「かなり良いワクチンですが、完璧ではありません」と彼は言う。 主な問題は、動く標的に対して集中的な免疫反応を引き起こすことだと、彼は付け加えました。

人間は、主に2種類のインフルエンザに感染します。 インフルエンザA型とB型はともに季節性インフルエンザに寄与しうるが、インフルエンザA型の亜型の中には、動物宿主に優先的に感染するものがある。 これらの亜型が突然ヒトに感染する能力を獲得し、2009年のような大流行を引き起こすこともあります。 毎年、季節性インフルエンザ・ワクチンは、その年に優勢となるインフルエンザA型とB型のそれぞれ2つの株をカバーするように設計されています。

すべてのインフルエンザ・ウイルスには、ヘマグルチニンという多機能タンパク質が形成する数百もの分子構造がちりばめられています。 ヘマグルチニンは、ウイルスが宿主細胞に結合し、侵入するのを助ける。 ヘマグルチニンは、細長い茎でウイルスに付着したかさ高い頭部から構成されている。 頭部は露出度が高いため、免疫反応のほとんどは頭部を標的とするが、頭部には強い抗体反応を優先的に引き起こす特徴があることも分かっている。 テネシー州ナッシュビルにあるバンダービルト・ワクチンセンターのディレクター、ジェームズ・クロウは、「ループ状の構造があり、抗体はそのように突き出たループを容易に認識します」と説明している。 残念ながら、これらの免疫優位性要素は、株によって大きく異なるのです」

A型インフルエンザウイルスは、特に多様性に富んでいます。 ヘマグルチニン（H）タンパク質とノイラミニダーゼ（N）として知られる第2のウイルスタンパク質のサブタイプに基づいて番号で分類され、これらのサブタイプの間でさらに大きな株の変動が観察されています。 例えば、2009年のパンデミックは、H1N1亜型の新型株から発生した。 ヘマグルチニンの変異が大きいということは、株の選択が不適切だと、感染者はほとんど無防備になることを意味し、優れたワクチンであっても将来の株に対する防御は限定的である。 2年後には、ウイルスが再び変化し、再感染して病気になる可能性があります」と、パレセ氏は言います。

万能インフルエンザワクチンの探求をさらに複雑にしているのは、刷り込みと呼ばれる現象によって、人間の免疫システムがインフルエンザとの最初の出会いによって強く偏っているという事実、あるいは「原抗原性罪」と呼ばれる現象である。 つまり、最初にかかったインフルエンザの株と共通の分子的特徴を持つウイルスに対しては強い抗体反応を示すが、遠縁の株に初めてかかると、基本的にゼロからのスタートとなるのである。 「2 番目のウイルスが見えないというわけではなく、赤ん坊のときに初めて見るようなものです」と Crowe 氏は言います。

Stalking stability

ウイルス上のより安定した標的に免疫反応を集中させるワクチンは、ウイルスの多様性の問題を克服することができるかもしれない。 研究者たちは、そのような標的が存在することを何十年も前から知っていた。 1983年、Paleseと彼の同僚たちは、ヘマグルチニンの茎のドメインが株間で非常によく似ており、抗体は複数のインフルエンザ亜型のヘマグルチニンタンパク質のエピトープとして知られる特定の物理的特徴を認識することができることを発見した。 しかし、残念ながら、茎の部分は、頭の部分の影響に隠れて、免疫学上の「壁花」のような存在である。 「我々は茎にも同じエピトープを作り、頭部にも同じエピトープを作り、頭部のエピトープにはより良い反応を示すようにしました」とパレーゼは言う。

最近、いくつかの研究グループが、幹特異的反応を選択的に引き起こす複数のワクチン戦略を考え出しました。 たとえば、NIAID のグラハム氏のチームは、H1 インフルエンザ ウイルスから幹の単体版をタンパク質工学的に作り出すという、骨の折れるプロセスを実施しました。 「幹細胞の表面と構造を正しく保つために、幹細胞を安定化させるのに7〜8年かかりました」とグラハム教授は言う。 その後、研究者らは、これらの幹を複数複製したナノ粒子を作製し、少なくとも動物モデルでは、H5型など、まったく異なる亜型のA型インフルエンザウイルスに対して強力な防御効果を示すことを示した1。 このワクチン設計は現在、第I相臨床試験中であり、原理的には、最も顕著なパンデミックウイルス亜型の多くに対する防御を与えることができる。 NIAIDが開発した新しいヘマグルチニン幹細胞は、残りの亜型に対するさらに広範な防御につながる可能性がある。

Palese とマウントサイナイ大学のウイルス学者である Florian Krammer は、幹特異的免疫を刺激する別のアプローチを開発した。 彼らは、キメラヘマグルチニンタンパク質を持つ複数のインフルエンザウイルスを作製し、同じ茎ドメインが、主に鳥に感染し、したがってヒトでは刷り込みに偏った反応を引き起こしにくいウイルス亜型のさまざまなエキゾチックな頭部ドメインと対になるようにしました。 Krammer教授は、「もし、同じ茎を持ち、頭部がまったく異なるワクチンで再接種すれば、茎に対する免疫記憶が高まる可能性があります」と説明します。

このアプローチは、ウイルス粒子全体を使用し、他のインフルエンザ抗原の免疫認識を並行して引き起こす可能性を生み出します。 動物における多様なA型インフルエンザ亜型に対する交差防御の有望な証拠に基づいて、マウントサイナイ研究チームは現在、ヒトにおけるワクチンの安全性と有効性を調べるための第I相試験を実施しています。 「私たちは、積極的に病気になっている人、鳥インフルエンザから回復した人、あるいは他の国に行って珍しい株に感染しているドナーを見つけるなど、あらゆる種類のドナーを利用しています」とクロウは言う。 これらの人から抗体産生B細胞を分離した後、研究者は、自然免疫反応を引き起こす特定のインフルエンザ標的を包括的にプロファイリングし、幅広い感染中和能力を持つ可能性のある抗体を特定することができる。

これらの研究により、ヘマグルチニンの可変頭部ドメインにも、インフルエンザ亜型間で一貫した構造要素があることが明らかになった。 2012年、オランダのライデンにあるヤンセンのクルセルワクチン研究所の研究者たちは、これまでにない幅広い認識を示すCR9114と呼ばれる抗体を特定しました2。 この抗体の特性解析に携わったウィルソン研究員は、「この抗体は、A型インフルエンザにもB型インフルエンザにも結合することができるのです」と語っている。 この抗体は現在、ヘマグルチニンの標的エピトープを特定するために使用されており、これを利用することで、予防と治療の両面からウイルスの中和を広範囲に実現することができます

いくつかのケースでは、こうした探索により、ウイルスの予想外の弱点が明らかになりました。 通常、ヘマグルチニンは3つの分子が密接に結合した非常に安定した複合体を形成しますが、CroweとWilsonは今年、この3量体が時折開いて抗体が結合できる弱点を露出し、幅広い種類のA型インフルエンザウイルスによる感染を阻止できる可能性を発見しました3。 クロウは、「この三量体界面は、全く新しい普遍的なインフルエンザ・エピトープであり、誰もが夢中になっています」と言う。 「この三量体界面は、全く新しい普遍的なインフルエンザエピトープであり、誰もが夢中になっています。 ウイルス粒子の奥深くまで探ると、必須タンパク質に大きな類似性があることがわかる。 T細胞は、インフルエンザに感染した細胞を標的として排除することができる免疫系の一要素であり、ウイルス侵入者のペプチドシグネチャーを提示します」

これまで、抗体は、循環するウイルス粒子に対する防御の第一線を担っているため、ワクチンコミュニティの主要な焦点となっていましたが、T細胞は感染が進行するとそれを阻止することにより、重要な保護を提供します。 「オックスフォード大学のジェナー研究所でワクチン開発を担当しているサラ・ギルバート氏は、「人は平均して2、3年ごとに感染する。 「これらの感染の大部分は無症状か軽度です」と彼女は言います。「その理由は、人々が彼らを保護するのに十分強いT細胞反応を持っているからです」

一般に、本当に防御的なT細胞反応を引き出すには、以前の曝露の余波でできた記憶T細胞を再び目覚めさせる必要があります。 Gilbert氏のチームは、ヒトの細胞に感染し、2種類の免疫刺激性インフルエンザ・タンパク質を合成するが、それ以上の複製が不可能な、機能不全のワクシニア・ウイルスを使用しています。 「一回の投与で、ヒトの既存のT細胞応答が8倍から10倍に増強されました」とギルバートは言う。 彼女は、標的タンパク質はA型インフルエンザウイルス間で90%同一であり、パンデミック株に対する幅広い防御の可能性を提供すると付け加えました。

Gilbert のワクチンは、彼女がオックスフォードで共同設立した会社である Vaccitech の指導のもと、2つのフェーズII試験が行われています。 強力なT細胞反応も、ウィスコンシン州マディソンに拠点を置くFluGen社の複製欠損型インフルエンザ・ワクチンによる明らかな交差防御に寄与しているようです。 ワクチン前臨床開発の初期研究にはマウスがよく使われますが、マウスはインフルエンザウイルスの自然な貯蔵庫ではないとPalese氏は指摘しています。 なぜなら、フェレットはインフルエンザに広く感受性があり、マウスよりも気道が長いという点で生理的にヒトに近いからである。 しかし、どちらの種も寿命が短いため、何度もインフルエンザにさらされる中でワクチンの効果を研究することは困難です。 この長寿の種は、有用なテストケースであると同時に、ワクチンの重要な受益者にもなり得ます。 「豚の上気道は人間と非常によく似ており、同じウイルスに感染する傾向があります」と彼女は言う。 「2009年のH1N1パンデミックウイルスは、ブタに由来すると考えられています」

クラマーもブタをモデルとして使用していますが、サイズが大きいため、研究に日常的に使用するのは困難だと言います。 さらに彼は、どの動物モデルからも多くの結論を引き出すことに躊躇している。 「候補の絞り込みや安全性の確認には使えますが、万能インフルエンザワクチンの場合、究極の動物モデルはホモサピエンスです」

どんなインフルエンザワクチンでも、臨床試験で病気を予防できることが究極の証明となります。 しかし、万能ワクチンの場合、そのようなテストはより複雑です。 ワクチン接種後に健康なボランティアが特定のインフルエンザ株に意図的にさらされる「ヒトチャレンジ」試験を行うグループが増えています。 このアプローチでは、より少ないコホートと明確な曝露条件による迅速な試験が可能になり、試験コストが下がります。また、研究者が防御したいウイルスを厳選することもできます。 「自然感染ではないのです。 100万個、あるいは1000万個のウイルス粒子を人々に接種しなければならない」とクラマーは言う。「自然感染のようにはいかないようだ」。 これらの試験はまた、インフルエンザに最も弱いグループである、非常に若い人や非常に高齢の人を除外しています。

もうひとつの問題は、米国食品医薬品局は承認を与える前にまだ実地試験を必要としており、これは困難でコストがかかるということです。 十分な数の人々がインフルエンザに感染するよう、何千人もの参加者を必要とし、複数のウイルス株や亜型に対する効果を実証するためには、数シーズンにわたる必要があります。

多くの学術研究者は、臨床試験に着手することさえ、適正製造基準の高い水準を満たす高性能の生産設備へのアクセスが必要なので、ほとんど乗り越えられない挑戦である、と述べています。 「たとえ簡単な構造物であっても、その製造には少なくとも1年、コストは100万ドルから200万ドルかかります」とKrammer氏は言う。 グラクソ・スミスクライン社やヤンセン社などの大手企業がこうした投資を行っているが、公的機関や民間団体からそれだけの資金を得るのは容易なことではありません。 ギルバート氏は、彼女の研究室のワクチンプログラムを第II相試験に移行させるために必要な資金を調達した会社を立ち上げるまで、5年間資金調達に苦労しました。 ここ数年、NIAID と米国生物医学高等研究開発機構は、万能ワクチンの開発を優先しており、ビル & メリンダ・ゲイツ財団は、政府および非政府組織と協力して、万能インフルエンザ・ワクチン開発のためのグローバル資金提供コンソーシアムを結成しています。 世界保健機関（WHO）は、このようなワクチンにかなりの価値を認めており、2027年までにすべての型のA型インフルエンザの重症化を防ぐワクチンを開発し、パンデミックを防ぐことを要求しています。 しかし、クラマーは、季節性インフルエンザB型感染症も深刻な死者を出す可能性があると指摘し、彼とパレーゼの両氏は、真の普遍性に焦点を当てたサイトを展開しています。 「WHOはハードルを下げすぎていると思います」とPalese氏は言う。 WHOはハードルを低くしすぎていると思います」とパレセ氏は言います。「私たちは本当に高い目標を目指すべきです」

普遍的な防御とは、インフルエンザウイルスの痕跡をすべて除去することではなく、単に感染時の症状を最小限に抑えるのに十分な免疫力を提供することです。 その控えめな目標を達成するにも、おそらく多方面からの攻撃が必要でしょう。 「幹細胞抗体は防御に貢献しますが、おそらく非常に強力な防御には十分ではありません」とCroweは言う。 とクロウは言う。「幹細胞抗体はその計画の一部に過ぎないのです」。

実際、ギルバートは、マウントサイナイのグループのキメラ幹ワクチンと彼女のチームのワクシニア技術を融合させた、より広い免疫学的攻撃の可能性を探っています。 「少なくともマウスでは、「これら 2 つのアプローチを組み合わせることで、どちらか一方だけよりも優れた結果が得られました」と彼女は述べています。 2019年5月、米国国立衛生研究所は、インフルエンザに最初にさらされた後の数年間の幼児の免疫のプロファイルを作成するために、国際研究チームに3500万ドルを授与し、刷り込みプロセスに関するこれまでで最も深い洞察を提供しました。

彼らの発見は、ワクチン設計者が免疫系が可鍛性を保っている間に、その配線変更を行う最善の方法を見出すのに役立つ可能性があります。 そして、これは画期的なことだと、クロウは言う。 また、「最初の予防接種として万能ワクチンを接種し、生涯にわたって有益な刷り込みを行うことも考えられます」と彼は述べています。