一般（有効性の証拠を含む）
冠動脈疾患の効果的な治療には、症状のある狭心症をコントロールし、虚血に伴う有害事象を減らし、動脈硬化のプロセスに対して血管保護を提供するというさまざまで異なる目標が必要です。
ラノラジンとアイバブラジンは、慢性安定虚血性心疾患における症候性狭心症の治療に用いられる新しい非伝統的な抗狭心症薬である。 ラノラジンは、米国および欧州において、ファーストライン治療および標準的な薬物療法に追加する治療法として承認されています。 5637>
Ranolazine
ラノラジンは、選択的な晩発性ナトリウム電流阻害剤で、欧州では使用が認められていますが、現時点では米国では認められていません。 虚血中の後期ナトリウム電流を阻害することにより、通常、虚血細胞の特徴である筋細胞内のその後のカルシウム過負荷を抑制する薬剤です。 未治療の虚血細胞では、カルシウム過負荷は収縮タンパク質の拡張期活性化、それに続く緊張性収縮を引き起こし、すでにエネルギー不足の筋細胞でエネルギー消費が増加する。 したがって、ラノラジンは拡張期張力を低下させる。
ラノラジンは、慢性安定狭心症の患者を対象に、いくつかの設定で研究されている。 ラノラジン単剤療法は、Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) 試験においてプラセボと比較され、総運動時間の増加、運動中の狭心症発症までの時間の増加、1.5時間の運動時間の増加をもたらしました。0 mmのST-segment depressionをプラセボと比較しました。
Combination Assessment of Ranolazine in Stable（CARISA）試験では、ラノラジンを多剤併用療法の一部として、安定した疾患の患者さんの狭心症をコントロールし運動能力を向上させるために使用されました。 アテノロールやカルシウム拮抗薬に加え、ラノラジンやプラセボが投与され、ラノラジンは運動時間の増加や症状発現までの運動時間の延長と関連していた。
これらの変化は速度-圧力積とは独立しており、これまでの薬剤と比較して異なる作用機序を持つ薬剤であることと一致した。 ERICA（Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina）試験では、アムロジピン投与（長時間作用型硝酸塩の併用または併用なし）を背景に、ラノラジンまたはプラセボが投与されました。 5637>
ラノラジンはまた、非STセグメント心筋梗塞急性冠症候群の設定において、MERLIN-TIMI 36試験で研究されており、虚血イベントの二次予防のためにラノラジンとプラセボに患者が無作為に割り付けられました。 本試験の主要解析では、心血管死、心筋梗塞、虚血の再発の複合予防におけるラノラジンの有意な効果は示されなかったが、虚血イベントの再発抑制においてラノラジンは有意な有益性を発揮した。
安定狭心症の患者において、イバブラジンは、イバブラジンとアテノロールの狭心症治療に関する国際試験（INITIATIVE）において、抗狭心症単剤療法としてアテノロールと比較されています。 この試験において、ivabradineは、運動時間、狭心症の制限時間、狭心症発症までの時間に関して、アテノロールに対して非劣性であることが確認された。
Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenololis in Stable Angina Pectoris（ASSOCIATE）試験では，アテノロールに1日50mgの固定用量でイバブラジンまたはプラセボを追加した併用療法は，アテノロール単独と比較して，運動時間，狭心症に至る時間，虚血閾値を著しく改善することと関連した。 アテノロールの投与量を増やすことで、ivabradineの追加によって観察されたような運動能力の向上が同様に得られたかどうかは不明である。
The morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) studyでは、安定冠疾患、左室機能障害（EF<40%）および心拍数70bpm以上の患者においてivabradineを投与することで、冠動脈疾患と左室機能障害を有する患者を対象としたことが示されました。 は、プラセボと比較して、主要評価項目である心血管死、急性心筋梗塞による入院、心不全の新規発症または悪化の複合の減少とは関連がなかったが、心筋梗塞および冠動脈再灌流イベントの減少とは関連があった。
クラス内の薬剤の違い
従来の抗狭心症薬は、心筋の酸素供給と需要のバランスを最適化することで効果を発揮しています。 心筋の酸素抽出は安静時に最大であるため、酸素供給と需要のバランスを改善する唯一のメカニズムは、心筋の酸素需要の決定要因を減らすことであった。
これは、心拍数を下げる、後負荷または血圧を下げる、心筋収縮力を下げる、または前負荷を下げるといったいくつかのメカニズムによって達成することが可能である。 β遮断薬は心拍数を低下させ、収縮力を低下させ、血圧を低下させる効果がある。
硝酸薬は前負荷を低下させ、冠動脈の血管拡張を促進するが、心拍数や心筋収縮力に影響を及ぼさない。 ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬は血圧を下げ、冠動脈の血管拡張を促進するが、交感神経反射の活性化により収縮力と心拍数を増加させる可能性がある。 ラノラジンは、従来の抗狭心症薬とは作用機序が異なり、心筋虚血部位の局所血流を改善することで作用すると考えられ、心拍数と血圧にはほとんど影響を及ぼさない。
Ivabradine はIfへの作用により心拍数を減少させることで作用し、血圧や収縮力には影響を及ぼさない。
投与方法
Ranolazine は徐放経口錠として販売されている。 錠剤の半減期はおよそ7時間です。 通常、1回500mg 1日2回から開始し、1回1,000mg 1日2回まで漸増できる。
Ivabradineは、心拍数の減少に応じて1回5または7.5mg 1日2回経口投与する。
薬理作用
Ranolazineは従来の抗アンガー剤とは異なるメカニズムで作用する。 β遮断薬、カルシウム拮抗薬、硝酸薬の作用機序である酸素需給バランスに作用するのではなく、ラノラジンは選択的な後期ナトリウム電流阻害薬です。
虚血時に後期ナトリウム電流を阻害することにより、通常虚血細胞の特徴である筋細胞内のカルシウム過剰を抑制する薬物です。 未治療の虚血細胞では、カルシウム過負荷は収縮タンパク質の拡張期活性化、それに続く緊張性収縮を引き起こし、すでにエネルギー不足の筋細胞でエネルギー消費が増加する。 したがって、ラノラジンは虚血中の拡張期張力を低下させる。
イバブラジンは、洞房結節の組織で高発現しているIf（またはいわゆる「おかしな電流」）に作用する。 Ifは過分極によって活性化されるNa+-K+の混合内向き電流で、自律神経系によって調節される。 洞房結節のペースメーカー活動を制御している。 Ivabradineは用量依存的にIfを阻害するため、高用量でより大きな心拍数の減少を引き起こす。
効能および禁忌
ラノラジンは、慢性安定狭心症の治療薬として2006年に米国食品医薬品局から承認された。 MERLIN-TIMI36試験において死亡率に対する明らかな効果が得られなかったことから、ラノラジンは非STセグメント心筋梗塞後の患者のルーチン治療として使用されるべきではありません。 ラノラジンは心拍数や血圧に大きな影響を与えないため、心拍数や血圧が低いために他の抗狭心症薬の使用が制限される臨床場面で安全に使用できます。
肝硬変の患者、強力な阻害剤（ケトコナゾール、クラリスロマイシンなど）を服用中の患者には禁忌とされています。5637>
イバブラジンは、β遮断薬を服用できない洞調律の患者、またはβ遮断薬服用中に心拍数のコントロール（>60拍/分）が不十分な慢性安定狭心症の治療に適応されています。 Ivabradineは、2005年に欧州で使用が承認されましたが、米国では未承認です。
イバブラジンは、シックサイナス症候群の患者およびCYP3A4の阻害剤を服用している患者には禁忌です。
好ましくない作用
ラノラジンは一般に忍容性が高いです。 最も一般的な副作用は、めまい、頭痛、便秘、吐き気などです。 ラノラジンは、ごくわずかな用量に関連したQTc間隔の延長を引き起こす。 ラノラジンの最大の臨床試験であるMERLIN-TIMI 36では、軽度のQTc延長にもかかわらず、催不整脈または突然死のリスクは増加しませんでした。
イバブラジンは、ベータ遮断薬よりもわずかに多く、有意徐脈または心ブロックと関連しています。 また、患者の約15％が「発光現象」または「フォスフェーン」を経験し、多くの場合、完全に維持された視野の明るさが増強される感覚として患者に説明される。 これらの感覚は、網膜のIh電流の遮断によってもたらされるもので、心臓のIfと類似している。 これらの感覚は多くの場合、軽度であり、完全に可逆的である。 5637>
代替アプローチ
再灌流療法や薬物療法のさらなる漸増に適さない患者の難治性症状の治療に使用されている他の抗狭心症薬がある。 TRIMPOL II試験では、メトプロロールをバックグラウンドとする安定狭心症患者426人を対象に、トリメタジジンをプラセボと比較して検討しました。
12週間の投与で、トリメタジジンは総運動量、1週間の狭心症発症数、運動中のST値低下までの時間を改善させました。 Trimetazidineは大規模な第III相臨床試験で研究されていない。 ヨーロッパでは、一次治療後も持続する難治性狭心症の治療薬として販売されています。
ニコランジルはヨーロッパで入手可能なカリウムチャネル活性化剤で、冠動脈の血流を改善することが示されている動脈および静脈の拡張剤である。 また、虚血プレコンディショニングを模倣すると考えられている。 5637>
β遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬のバックグラウンド療法に加え、ニコランジルを追加することにより、冠動脈死、非致死性心筋梗塞、予定外の入院の複合エンドポイントをプラセボと比較して17%有意に減少させることが示されました。 慢性安定狭心症の症状に対するニコランジルの有用性については、ほとんど知られていません。 5637>
ファスジルは、狭心症の治療以外の場面（脳血管攣縮、認知機能低下、肺高血圧症）でも臨床的に使用されているローキナーゼ阻害剤および血管拡張剤である。 100名未満の患者を対象とした小規模なプラセボ対照試験で、プラセボと比較してST上昇までの時間を改善することが示された。 しかし、狭心症になるまでの時間や狭心症の頻度にはほとんど影響を与えませんでした。
エビデンスの内容/参考文献
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. 「慢性重症狭心症患者におけるラノラジン単独療法中の抗虚血作用と長期生存率」。 J Am Coll Cardiolの43巻。 2004年。1375-1382頁。
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. 「ラノラジンとアテノロール、アムロジピン、またはジルチアゼムの、重症慢性狭心症患者の運動耐容能と狭心症頻度に対する効果：無作為化比較試験”. JAMA.291巻. 2004年 pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. “アムロジピンによる治療に追加した場合のラノラジンの抗狭心症効果: ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial”. J Am Coll Cardiol.第48巻。 2006年 pp.566-575. (MARISA、CARISA、ERICA試験は、慢性安定狭心症患者における抗狭心症療法としてのラノラジンの使用に臨床的根拠を与えている)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”（ST上昇を伴わない急性冠症候群患者における再発心血管イベントに対するラノラジンの効果-無作為化試験）. JAMA.巻.297。 2007年、1775-1783頁。 (MERLIN-TIMI 36はranolazineを評価した最大の無作為試験である。 MERLIN-TIMI 36はラノラジンを評価する最大の無作為化試験であり、STセグメント以外の心筋梗塞後の患者を対象とし、主要評価項目で全体として有益性は認められなかった)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor compared with atenolol in patients with chronic stable angina.”, “慢性安定狭心症患者における新規の選択的If阻害剤の有効性と、アテノールとの比較”. Eur Heart J. vol. 26. 2529-2536頁。
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy.”: 4ヶ月間の無作為化プラセボ対照試験」。 Eur Heart J. 30巻。 2009年、540-548頁。 (INITIATIVE試験とASSOCIATE試験は、慢性安定狭心症におけるアイバブラジンの使用の臨床的根拠となる2つの無作為化試験である。)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. 「安定した冠動脈疾患と左室収縮機能障害を有する患者に対するイバブラジン（BEAUTIFUL）：無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験”. Lancet.第372巻。 2008年 pp.807-816. (BEAUTIFUL試験では、ivabradineの抗虚血作用が評価されたが、心血管死、急性心筋梗塞による入院、心不全の新規発症や悪化の複合予防における有益性は示されなかった。)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W.「トリメタジジンとメトプロロールによる安定した努力性狭心症における併用治療：無作為化二重盲検多施設試験の結果（TRIMPOL II）」. Eur Heart J. vol.22. 2001年 2267-2274頁。 (トリンポールII試験は、安定狭心症におけるトリメタジンの使用を支持する最高の臨床データである。)
“Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”． Lancet.359巻。 2002年 1269-1275頁。 (IONAは大規模な無作為化試験であり、安定狭心症の治療にニコランジルを支持する最良の証拠を提供しています）
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”。 J Am Coll Cardiol.第46巻。 2005年 pp.1803-1811. (この第2相臨床試験は、安定狭心症の治療におけるファスジルの使用を支持する最良の臨床エビデンスを提供するものです）
。