ヘモクロマトーシス

診断に自信がありますか

ヘモクロマトーシスは、腸管粘膜からの鉄の吸収が、鉄の損失や個人の必要量を上回っている状態です。 通常は成人が罹患する進行性の疾患で、肝臓、心臓、膵臓、皮膚などの実質組織における滞留と損傷をもたらす。

病歴で注意すべきことは？

初期症状は非特異的であることが多いため、慢性疲労、糖尿病の特徴、関節痛、性欲減退などの非典能性の症状については、診断の検討対象として血色素症が重要であると考えられる。 遺伝性ヘモクロマトーシスの最も一般的な提示症状は、脱力感、腹痛、または関節痛です。 多くの場合、無症状である。 北欧の祖先が重要で、遺伝性ヘモクロマトーシスの頻度は北欧の集団またはその子孫で最も高い。

他の家族の疾患や症状、アルコール乱用や摂取の履歴、鉄摂取の増加、アスコルビン酸消化の増加などがないか確認すること。 摂取・補給は健常者では鉄過剰摂取のまれな原因であるが、ヘモクロマトーシス患者では、症状が鉄摂取量の増加の報告に関連している可能性がある。 晩発性ポルフィリン症の患者はすべて、ヘモクロマトーシスの検査を受けるべきである。このグループでは対立遺伝子の頻度が高いからである。

身体所見の特徴

皮膚色素の増加、肝腫大、糖尿病、脾腫、関節症、鬱血性心不全、不整脈、関節炎、性腺機能低下などがあれば、血色素症を示唆するのに理想的であろう。 しかし、早期診断のためには、1つまたはいくつかの組み合わせで疑わなければならない。 ブロンズ色になるのはかなり遅い時期で、初期にはほとんど見られない。 また、報告されている色調は、通常、褐色または暗灰色に近い。

図1.

外陰部、膝やひじのしわ、乳輪、ふたえ、傷の上も暗くなることがある。 皮膚は薄く、ビロードのように滑らかで、顔、陰部および腋窩にまばらで繊細な毛が生えることがある。 その他の皮膚症状には、乾皮症/魚鱗癬、萎縮、koilonychia、および手掌紅斑、まばらな陰毛、くも状血管腫および黄疸など、肝臓の損傷を示唆するあらゆる皮膚症状が含まれる

皮膚症状は、毒性鉄濃度が蓄積するまで現れないことがあり、通常それは何十年もかかることに注意することが重要である。 患者が皮膚の愁訴を訴える頃には、不可逆的な臓器損傷を獲得している可能性が高い。 この段階では、肝臓と膵臓の貯蔵鉄濃度は正常値の50～100倍、皮膚では約5倍である。したがって、皮膚の色素沈着は通常、疾患の後期症状である。

HFE遺伝子の発見以前は、診断時に患者の大部分に青銅病が存在した。 しかし、早期診断と家族へのスクリーニングが重視され、皮膚所見の頻度は減少した。

期待される診断結果

ヘモクロマトーシスは複数の臓器系に関わる可能性があるため、疑わしい症例を家庭医または一般内科医に紹介し、様々な専門分野からの診察、検査、結果、遺伝子検査の調整をすることが重要である。 肝臓、膵臓、心臓、関節の疾患は、身体検査、X線検査、これらの臓器の標準的な機能検査で確認する必要がある。 ヘモクロマトーシスの患者は、実質組織に鉄が蓄積する可能性があるため、皮膚科に加えて、リウマチ科、内分泌科、循環器科、婦人科、病理科、血液内科の診療が必要になる可能性が高い。

皮膚科医が紹介が可能になる前に調査を開始したい場合は、血清鉄、トランスフェリン飽和率、および血清フェリチン濃度の測定によって鉄貯蔵量を評価できる（正常値については、以下を参照のこと）。 トランスフェリン飽和率と血清フェリチン濃度は、ヘモクロマトーシスの簡単で信頼できるスクリーニング検査であり、肝硬変の前段階も含まれる。 もし、どちらかの検査が2回以上異常であれば、その患者を遺伝子検査に回すべきである。

生検と磁気共鳴エラストグラフィー。 今日では、肝生検の代わりに磁気共鳴エラストグラフィーを用いて線維化を評価することが行われている。 しかし、この画像診断法が利用できない場合、肝生検では、特にフェロシアン化カリウムで染色した後の肝組織の組織学的検査で、余剰鉄が見えるようになる。 皮膚生検もまた、特徴的な変化を示す。 メラニンやヘモジデリンの増加は、汗腺に最も多く見られるが、血管や真皮組織にも沈着することがある。 肝硬変の存在を確定または除外することは、予後および肝細胞癌の発生リスクを決定する上で極めて重要である。 肝生検の結果が治療方針を変えることはない

Fasting Transferrin Saturation: 空腹時トランスフェリン飽和度が45～50％（基準値は男性で15～50％、女性で12～45％）より持続的に高いことは、鉄過剰症の最も早い指標である。 2回以上トランスフェリン飽和度が上昇した患者はHFE遺伝子検査を受けるべきである。

血清フェリチン。 基準範囲は、女性で12-150ng/mL、男性で12-300ng/mLである。 フェリチンは鉄貯蔵量の増加を反映するが、アルコール摂取、肝臓疾患、急性疾患でも上昇することがある。 フェリチンが上昇した場合、患者が空腹であることを確認した上で、再度サンプルを採取し、レベルを評価することが推奨されます。 繰り返しても上昇する場合は、特にトランスフェリン飽和度が高いか境界線上にある場合は、HFE遺伝子検査への紹介が推奨される

遺伝子検査。 ポリメラーゼ連鎖反応に基づく方法は、遺伝性のヘモクロマトーシスの診断に用いることができる。 DNAは血液または頬の細胞から得ることができる。 HFE遺伝子検査でC282Yホモ接合体またはC282Y/H63D複合ヘテロ接合体を示す場合、鉄過剰症の患者さんでは遺伝性ヘモクロマトーシスと診断される。 遺伝子検査が陰性でも診断を否定するものではない。

遺伝性ヘモクロマトーシス患者のすべての成人第一度近親者は、C282YとH63D突然変異の検査を受けるべきである。 HFE遺伝子のC282Y位置でのホモ接合性は、血色素症患者の大部分を占めている。 遺伝学的検査は、インフォームドコンセントと適切なカウンセリングを行った上で実施されるべきである

Phlebotomy or Venesection: 検査によって診断が確定された場合、患者は血液内科に紹介され、瀉血を受けるべきである。 瀉血は、低コストかつ低リスクで病気を治療しながら、鉄過剰症の程度を測定する。

瀉血は通常、血清フェリチンが鉄欠乏を示すレベルに下がるまで行われ、その後は数ヶ月に一度、または必要に応じて継続することが可能である。 除去された鉄は、500mlの血液に約250mgの鉄が含まれていると仮定して計算することができます。 瀉血によって除去された鉄の量は、鉄の負担の優れた指標となる。これは、血液量と瀉血間の制限時間に基づく。

診断の確認

Porphyria cutanea tarda. 晩発性ポルフィリン症（PCT）は、肝臓のヘム合成酵素であるウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素（URO-D）の欠損と活性低下が関与しています。 URO-Dの活性が低下すると、血液中にポルフィリンが蓄積されます。

その他の皮膚所見としては、皮膚の脆弱性の増加、顔の多毛化、萎縮性瘢痕および稗粒腫がある。 本疾患は散発的であることが多いが、常染色体優性遺伝子の変異によるウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の欠損が原因であることもある。 2型の家族性PCTでは、すべての組織でURO-D活性が低下するが、1型（散発性）と3型（家族性）では、肝細胞でのみ酵素が低下する。

PCT患者における鉄過剰症の正確なメカニズムは不明である。 しかし、845A (C282Y) 変異の頻度は晩発性ポルフィリン症 (PCT) の患者で著しく増加しており、晩発性ポルフィリン症はHFE変異またはホモ接合体の重要な皮膚マーカーとなり得る。 逆に、1つ以上のHFE遺伝子変異の遺伝は、PCTの感受性を高める可能性がある。 PCT患者の約80％は、軽度から重度の肝性ヘモジデローシスであり、鉄貯蔵量を減らし、ポルフィリン産生を減少させるために瀉血を行うことで臨床結果が改善される。 散発性PCTの他の危険因子は、抗マラリア薬への曝露、アルコールまたは外因性エストロゲンの摂取、およびヒト免疫不全ウイルスまたは肝炎ウイルスへの感染である。 クロロキン療法は、関連するヘモクロマトーシスがない家族性または散発性PCT患者の治療に安全で有効であることが示されています。 PCT患者がHFE遺伝子変異のヘテロ接合体またはホモ接合体である場合、これらの患者ではクロロキンが血清鉄マーカーを効果的に減少させないため、瀉血が第一選択治療となるべきである。 アジソン病（図2）は非常にまれな疾患で、副腎によるグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの産生が不十分であることが原因である。 特に手の皺、古い傷跡、乳頭部、頬粘膜など、日光に当たらない部分の皮膚の黒ずみが目立つようになることがある。

Figure 2.

Wilson’s disease.の項参照。 ウィルソン病は、銅の代謝に異常をきたし、肝臓や他の臓器に銅が沈着するめったに見られない遺伝子疾患である。 ヘモクロマトーシスとは異なり、通常は小児期または思春期に発症し、流涎、言語変化、協調運動障害、歩行や微細運動能力の異常などの中枢神経系（CNS）の臨床徴候がみられる。 また、強迫行為、攻撃性、その他の精神医学的所見を有する患者もいる。

色素沈着に加えて、爪の付け根に青みがかった色調であるazure lunulaeを有する者もいる。 黄疸、クモ状血管腫、手掌紅斑および高色素性色素沈着は、肝臓内の銅沈着から生じることがある。 Kayser-Fleischer 環はウィルソン病と診断される。 角膜の周囲に錆びたような茶色と緑のリングを形成し、眼科医の細隙灯で容易に観察することができる（図3）。

この病気を発症するリスクのある人は？

遺伝性血色素症は、北欧系の人に多くみられます。 この遺伝性疾患は、HFE遺伝子のC282Y（845A）遺伝子座におけるホモ接合性が最も多く求められるが、C282YおよびH63Dにおける複合ヘテロ接合性や、まれな突然変異も、鉄の過剰吸収につながることがある。 北欧、西欧、中欧の200人に1人がHFE遺伝子のC282Y遺伝子座でホモ接合体である。 イタリア人、ギリシャ人、アシュケナージユダヤ人は対立遺伝子頻度が低いため、リスクが低い。

浸透性は常染色体優性遺伝の疾患でより一般的に問題となるが、遺伝性ヘモクロマトーシスでも問題となるようである。 ホモ接合体の遺伝子型を持つ人の30～50%は、血色素症の臨床的証拠を持たない。 アルコール摂取、食事からの鉄分摂取、月経や妊娠に伴う出血、献血など、多くの要因が発現に影響する。

最初の症状は、毒性鉄濃度の蓄積に必要な時間が長いため、通常40～60歳の間に発症する。

女性は毎月月経があり、妊娠中にしばしば出血を経験するので、臨床症状は女性よりも男性に多く見られる。 さらに、50歳以上の男性は肝硬変を発症するリスクが高い。

鉄の負担は、すでに細胞の老化/死滅が進んでいる高齢者では、複合的な影響を及ぼす可能性がある。 小児および青年では鉄の必要量が多いため、人生の第二十年以前には鉄の負担はまれである。 若年性ヘモクロマトーシスは、他の疾患とは異なる遺伝子異常を有している。 男性も女性も同じ確率で罹患し、症状は通常30歳前に現れる。

病気の経過はより急速で重く、性腺機能低下症や心不全を含むことがある。 新生児ヘモクロマトーシスは肝不全を特徴とし、新生児ではすぐに死に至ります。 この病気の新生児は通常、強い家族歴を持つ。

ライフスタイルや環境因子も、鉄過剰症をさらに悪化させたり、予防したりすることがある。 アルコール摂取とC型肝炎ウイルス感染は、いずれも肝硬変の危険因子である。 アルコール摂取量の増加は、アルコールが鉄吸収の増加の直接の原因ではないにもかかわらず、症状のある遺伝性ヘモクロマトーシスの早期発症につながる可能性がある。 アルコール性肝硬変と肝ヘモジデリン量の増加との関連性が観察されている。

献血は鉄負荷の進行を抑える。 ビタミンCは食事からの鉄の取り込みを助ける。 お茶のタンニンは食事からの鉄の取り込みを阻害する。 プロトンポンプ阻害剤は腸の酸性度を変化させるので、遺伝性ヘモクロマトーシスの食事性非ヘム鉄の吸収を抑制する。

南アフリカ人の一部は、鉄の容器で発酵飲料を醸造し、この種のアルコールを長年にわたって大量に消費すると、後天性ヘモクロマトーシスにつながることがある。 鉄分は発酵中に増加し、アルコール度数が低いものが多いので、特に男性は大量に常飲することがある。 一日の摂取量は50-100mgに達し、通常の必要量よりはるかに多い。

大サラセミア、鉄芽球性貧血、または他の血液学的疾患のために輸血を繰り返している患者も、鉄過剰症になる可能性があります。

遺伝子の異常が見つからない鉄過剰症の症例もあるが、成人遺伝型に多いHFE遺伝子には2つの変異がある。 1つ目は、845位にグアニンの代わりにアデニンが挿入されており、システイン（C）の代わりにチロシン（Y）をコードしている（C282Y）。 2つ目はより弱い変異で、187位のグアニンのシトシンへの置換を伴い、タンパク質合成時にヒスチジン（H）の代わりにアスパラギン酸（D）が挿入される（H63D）。

複合ヘテロ接合体は、C282YとH63Dの劣性遺伝子を一つずつ持ち、鉄貯蔵量の増加も見られる。 ヘテロ接合体に起因する肝鉄のわずかな増加は、晩発性ポルフィリン症（PCT）や非アルコール性脂肪肝炎などの他の疾患の発現を修飾する補因子として作用しうる。 鉄代謝に関わる他の遺伝子も変異を獲得することがあるが、これらの変異はよりまれである。

まれに、他の4つの遺伝子（ヘプシジン（HAMP）、トランスフェリン受容体2（TFR2）、フェロポーチン（SLC40A1）、ヘモジュベリン（HFE2、旧HJV））の変異が遺伝すると、疾患を引き起こすことがある。 HFE2とHAMPというタンパク質の変異が若年性ヘモクロマトーシスに見られ、およそ15～30歳の青年や若年成人に発症することが多い。

病態：遺伝子の欠損が鉄吸収を促進する仕組み

鉄吸収は、体内の貯蔵鉄量と赤血球生成量に応じて腸粘膜で調節されています。 遺伝性ヘモクロマトーシスでは、粘膜吸収が体内必要量より大きい。 鉄の吸収は必要量に応じて調節されるが、余剰分を排出する方法は十分に獲得されていない。

鉄過剰症では、存在する鉄の量が多すぎて体が管理しきれない。 トランスフェリンが、病気の初期にレベルが上がるにつれて、鉄を安全に確保する負担を負わなければならない。 さらに上昇すると、鉄は他の血漿循環タンパク質と結合し、これらの鉄複合体はより容易に鉄を放出し、実質臓器への沈着と酸化によって最も大きなダメージを与える可能性がある。 血清フェリチンが1,000μg/L以上になると、肝硬変のリスクと症状の発現が増加する。

HFE蛋白の正確な機能は、完全には解明されていない。 MHCクラス1蛋白に類似した膜蛋白であり、β-2-ミクログロブリンと相互作用している。 鉄吸収に対するその効果は、トランスフェリン受容体との会合、および受容体と血漿トランスフェリンとの相互作用の阻害を通じてと考えられている。 845A変異は、通常分子内でジスルフィド結合を形成するシステインが置換されたものである。 この置換により、β-2ミクログロブリンとの結合が妨げられ、その結果、HFEタンパク質の細胞表面への輸送が妨げられる。

さらに複雑なことに、鉄の恒常性に関わる他の遺伝子やタンパク質が存在する。 ほとんどの経路は完全に解明されておらず、現在の知識は全体像の断片で構成されている。 HAMP遺伝子にコードされるヘプシジンは、腸からの鉄の取り込みを負に制御する役割を持ち、鉄のホメオスタシスに重要であることが分かってきた。 フェロポルティンと結合し、腸管から血漿中への鉄の取り込みを阻害する。 ヘモクロマトーシスでは、ヘプシジンが欠損しているため、腸管細胞から血漿への鉄の通過が自由に行われ、アマゾンは無制限に続くと考えられている。 ヘプシジン合成を制御する正確なメカニズムはまだ解明されていない。

私たちの鉄のバランスは、食事から毎日数ミリグラムの鉄を吸収することによって、わずかにプラスに保たれている。 毎日の吸収は少しずつ行われるため、症状や長期的な臓器障害に必要なレベルの蓄積には何年もかかる可能性がある。 したがって、遺伝性ヘモクロマトーシスの被験者の多くは、症状が現れた時点で40～60歳である。 この鉄の蓄積は段階的に起こります。

疾患過程のこの時点では、必要以上の鉄が血漿に供給されており、血漿中の鉄濃度は鉄剤やその他の環境因子の影響を受けている可能性がある。 したがって、血漿鉄濃度および血漿トランスフェリン飽和度は増加する。 したがって、血漿トランスフェリンは、初期の段階でヘモクロマトーシスをチェックするために最も有用な検査です。 年月が経つにつれて、より多くの鉄が肝臓の肝細胞でフェリチンとして、また他の組織のマクロファージでヘプシジンとして貯蔵されるようになります。

肝臓以外の実質組織での鉄の蓄積は、心臓、関節、膵臓、脾臓、内分泌臓器などそれぞれの臓器に障害をもたらすが、そのメカニズムは完全には解明されてはいない。 また、過剰な鉄が体内でフリーラジカル反応を起こし、ヒドロキシルラジカルを生成して多糖類、DNA、酵素を傷つけ、破壊に至るのではないかと推測されている。 ヘモクロマトーシスに罹患している大多数はC282Y遺伝子のホモ接合体であるが、ホモ接合体であるからといって、すべての人に疾患が現れるわけではないのである。

アルコール

アルコール多飲はアルコール性肝障害や肝硬変による生存率を低下させ、また、アルコールが鉄吸収増加の直接的原因ではないにもかかわらず、症状のある遺伝性ヘモクロマトーシスの早期発症につながる可能性が示されている。

貧血と輸血

慢性貧血の患者は、遺伝性ヘモクロマトーシスに見られるような特徴を示すことがある。 大サラセミアは、他のどのタイプの貧血よりもよくヘモクロマトーシスを合併する。 先天性赤芽球性貧血は、成熟赤血球の合成不全を特徴とし、しばしば鉄過剰症に先行する。

Systemic Implications and Complications

鉄の実質細胞内への沈着は、この疾患を治療せずに放置すると、時間とともに不可逆的な臓器障害を引き起こすことになる。 肝硬変、青銅病、関節炎、心筋症、性腺機能低下症は、より重症で後期であることを示す臨床所見である。

フェリチンが肝細胞に見られる主要な鉄貯蔵タンパク質であるため、肝臓は通常最初に影響を受ける臓器となり、多くの症状を呈する患者は肝腫脹を呈する。 過剰な鉄はコラーゲンの形成や肝硬変につながる瘢痕化を引き起こす可能性がある。 門脈圧亢進症や食道静脈瘤はアルコール性肝硬変やウイルス性肝硬変ほどではないが、クモ状血管腫や女性化乳房の存在はアルコール依存症を示唆するものである。

肝細胞癌は、肝硬変を有する成人ヘモクロマトーシス患者で発生する可能性が高いため、重要な晩期合併症である。 静脈隔離療法を実施し、鉄を除去しても、不可逆的な肝障害を有するものでは肝細胞癌を発症することがある。

進行した患者には過剰な皮膚色素沈着が見られる。 特徴的なブロンズ色はあまり観察されない。 通常、真皮のメラニンおよび鉄の増加により、メタリックまたはスレートグレーの色相となる。 色素沈着は通常全身に認められますが、時に伸側部、手背、下腿、生殖器、顔面、頚部および瘢痕に顕著に現れることがあります。

糖尿病は、糖尿病の家族歴のある患者さんで発症しやすいと言われています。 耐糖能異常は糖尿病や肝硬変がなくても、インスリン分泌が低下するために発症することがある。 鉄の沈着は膵島内のβ細胞のみに起こり、α細胞には通常見られない。 膵臓の外分泌細胞は最も重い鉄過剰症を示すが、ほとんどの症例では外分泌機能障害に関連する症状を示さない。 耐糖能異常は瀉血により回復する。

性欲減退、インポテンス、無月経、精巣の萎縮、体毛の減少などは、性腺機能低下と鉄沈着による視床下部-下垂体軸の障害に起因している。 性腺機能低下症はゴナドトロピンの欠乏によるもので、ゴナドトロピン放出ホルモンの投与は通常役に立たないので、その障害は下垂体レベルで起こっている可能性が最も高い。 下垂体のヘモシデリン沈着は主に性腺刺激細胞に局在するため、他の下垂体前葉および後葉ホルモンの分泌は劇的に損なわれない。

ヘモクロマトーシス患者に認められる少数の骨粗鬆症には性腺機能低下が関係していると思われる。

関節症は、症状のある患者の40-85%で報告され、しばしば初期に現れる訴えである。 第2、第3中手指節関節が通常最初に侵される。 ヘモクロマトーシスでは近位指節間関節の侵襲、X線写真による関節腔の狭小化、軟骨の破壊がしばしば認められる。 ヘモクロマトーシス患者50名のうち、QOLに最も影響を与える臨床所見は関節症であったため、患者のケアに関しては、リウマチ専門医との相談が非常に有効であると考えられます。 鉄を除去しても性腺機能低下症や関節症にはほとんど効果がない。

若年性ヘモクロマトーシス患者のように、両側の心室拡張、心室異所性拍動、T波の平坦化逆転を伴ううっ血性心筋症などの心臓症状を呈することが多い。 不整脈は予後不良を示唆する。 若い患者では、心臓の症状がほとんど死因となる。 鉄を除去しなければ、通常1年以内に死亡する。

うっ血性心不全は急速に進行するが、鉄濃度が臨界レベルに達する前に除去すれば、予後は劇的に改善する。 高濃度になるまで診断がつかず、治療が実施されないと、不可逆的な疾患となり、生存期間が短くなるため、予後が悪くなる。

治療の選択肢

鉄過剰症を発症した患者に対する治療は、生涯にわたる静脈切除、鉄レベルのモニタリング、臓器障害に対処する治療からなる。 鉄欠乏になるまで週1回または週2回400～500mLの瀉血を行う必要がある。 また、鉄負荷の評価にも使用される。 500mLの血液1単位には200～250mgの鉄が含まれているので、治療ごとに除去量を計算する必要がある。

静脈注射治療中は腸での鉄の吸収率が高くなり、鉄欠乏が確立・維持されても正常値を上回ることがあるので、患者には鉄摂取や補給を減らすよう助言する必要がある。 血清フェリチン値が50μg/Lを下回るまで、週1回の瀉血を数年間続けるケースもある。 いったんこのような状態になると、フェリチン値を50～100μg/Lの間に保つために、必要に応じて瀉血を行う。

キレート剤

貧血や低蛋白血症がひどい場合は、デフェロキサミンなどのキレート剤が有効であろう。 デフェラシロクス（エクスジェイド）は新しい経口キレート剤で、サラセミアと二次性鉄過剰症に有効である。 一次性鉄過剰症におけるその役割は、まだ確立されていません。 デフェロキサミンも有効かもしれないが、この薬は投与方法が不便で、高価である。

臓器障害への対処

それぞれの専門家に紹介することが推奨される。 性欲減退や第二次性徴の変化には、通常、ホルモン補充やゴナドトロピン療法が行われる。 心臓病変の程度は、静脈切除の治療を開始する前に、X線撮影、心電図およびその他の心臓検査で評価することができる。

この疾患に対する最適な治療アプローチ

生涯静脈切除と鉄レベルのモニタリングは通常必要であり、非侵襲的な処置による鉄過剰の評価能力から選択すべき治療法である。 臓器障害に対する治療は、適切な専門家に紹介することにより、特定の臓器系の古典的な管理に従う。

デフェリプロンやデフェラシロックスなどの新しい経口鉄キレート剤は、瀉血に耐えられない患者にとって有望であるが、現時点では実践の指針となる研究はない。 デフェロキサミンもまた、特に貧血による二次的な鉄過剰症に有効である。 しかし、この薬は夜間の皮下輸液で投与しなければならず、不便です。 また、デフェロキサミン治療は高価である。

プロトンポンプ阻害薬（PPI）を処方された遺伝性ヘモクロマトーシス患者では、食事性非ヘム鉄の吸収と静脈注射の必要性の両方が減少することが観察されています。

患者管理

ヘモクロマトーシス患者、C282Yホモ接合体、複合ヘテロ接合体の第一度近親者は、HFE遺伝子検査、空腹時トランスフェリン飽和、フェリチンを検査する必要がある。 C282Yホモ接合体の中には、後年、鉄過剰症を発症する者がいるので、鉄の検査が正常であっても家族の遺伝子検査を行うべきである。 ブロンズ糖尿病や肝硬変などの晩期合併症は、鉄貯蔵量が毒性レベルに達する前に変異が同定されれば予防できるかもしれない。

定期的な献血は鉄過剰症から守ることができるので、推奨される。 鉄とビタミンCのサプリメントを避けることも、無症状の人と瀉血治療を受けている人の両方にとって有用である。 吸収可能な鉄の量を制限した食事療法を実施する必要がある。

患者管理で考慮すべき異常な臨床シナリオ

乾癬を有し、メトトレキサート療法を受けているヘモクロマトーシス患者では、線維化のリスクを監視する必要がある。 HCV慢性感染症では、HFE変異はそれほど多くないが、肝鉄が増加する患者もいる。 このような患者に対して抗ウイルス療法を開始する前に、過剰な貯蔵鉄を除去するために瀉血療法を行うことは、肝酵素レベルを低下させるので合理的である。 また、C282Yのホモ接合体と静脈性下腿潰瘍との間に関連がある可能性がある。

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease第2巻6338ページ（遺伝性疾患に関する主要文献。 遺伝性疾患と先天性代謝異常について各章で詳しく解説しています。 第8版では、突然変異とそれが引き起こす疾患、さらに病態について詳細に解説している。 最終出版は2000年ですが、各章はその分野の著名な専門家により執筆されています。 第14部127章「血色素症」は、アーネスト・ボイトラー、アルノ・G・モツルスキーなど、遺伝学の分野に大きく貢献した著者が執筆しています。
アーネスト・ボイトラー博士は血液学者、生物医学者で、貧血、ゴーシェ病、鉄代謝異常、テイ-サックス病の病因の説明につながるデータを提供しました。 また、哺乳類の雌の組織モザイクの遺伝的基盤としてX不活性化を最初に特定し、米国血液学会から生涯功労賞を授与された。 ワシントン大学医学部遺伝学教室、ワシントン大学病院、医学部遺伝学教室、ワシントン大学シアトル校の名誉教授。 米国医遺伝学会（ACMGF）からLifetime Achievement Awardを授与され、薬理遺伝学の分野の創始者である。 ヘモクロマトーシスの章では、他の遺伝的疾患の中でも、この疾患の遺伝的欠陥、病因、治療法について幅広く解説している。 「HLA 連鎖ヘモクロマトーシスとその他の鉄過剰症の形態”。 ダーム・クリン13巻。 1995. pp.5(ピーター・D・ブルーム博士とA・パトリック・マクファイル博士は、南アフリカ・ヨハネスブルグのウィットウォータースランド大学医学部で教鞭をとっています。 ビクター・R・ゴルデューク博士は、ワシントンDCのジョージ・ワシントン大学メディカルセンター鎌状赤血球病センター長、血液・腫瘍学部長、医学部教授を務める。 Dermatologic Clinicsは、毎号、皮膚科疾患の診断と治療に関連する一つのトピックに焦点を当て、開業医や研修医に情報を提供することを目的としています。 HLA連鎖性ヘモクロマトーシスとその他の鉄過剰症の記事は、ジャーナルトピック “Genodermatoses with Malignant Potential” の下に掲載されました。 この記事は、HLA結合ヘモクロマトーシスとアフリカの鉄過剰症を患う患者の肝細胞癌への感受性が高まる可能性について論じています）

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Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp.1040(トーマス・P・ハビフは、Clinical Dermatologyを通して、最も人気があり、最も愛されている皮膚科学のテキストの一つを作りました。 カラー診断と治療の手引き “を出版した。 皮膚科疾患の診断、外観、症状、治療法、合併症などに関する知識を、ハビフ博士がページを通して伝えている。 皮膚科疾患の主要なカテゴリーに分類され、文章、表、豊富な写真で簡潔に説明されています。 皮膚科医や皮膚科研修医だけでなく、一般開業医の診療にも活用されている)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica.vol.87. 2006. pp.1(全身性のかゆみがヘモクロマトーシスの症状として現れることは稀である。 しかし、Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc, Guillotの各博士は、後に遺伝性ヘモクロマトーシスと診断された患者の掻痒を主訴とする症例を提示している。 この文献は、痒疹や全身性痒疹の患者を持つ皮膚科医に考える材料を提供するものである。 この症例は、皮膚科および性病科の論文を掲載する国際的な査読付き雑誌に掲載されました。）

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail ? 乾癬、メトトレキサート、遺伝的ヘモクロマトーシス”。 BioMed Centralは、科学、技術、医学のトピックに関する数百のジャーナルを提供しています。 掲載された査読付き論文はすべて無料で、一貫してオンラインで閲覧することができます。 論文「A liver fibrosis cocktail? 乾癬、メトトレキサート、遺伝性ヘモクロマトーシス」は、乾癬と遺伝性ヘモクロマトーシスの両方を持つ患者にメトトレキサート療法を行う際に、医師が遭遇する可能性のあるトラブルについて取り上げています。 従って、本書はより具体的な参考文献であり、血色素症に関する一般的な解説を目的としたものではありません。 著者であるJoseph Mathew博士とMay Y. Leong博士は、ともに英国TruroのRoyal Cornwall Hospitalの病理学教室に所属しており、病理学のバックグラウンドを生かして、この患者群における肝線維化の危険因子について話している。 GPは何をすべきか」。 Austral Fam Pnysician.31巻. 2002. pp. 5(Australian Family PhysicianはRoyal Australian College of General Practitionersの機関誌で、オーストラリアの一般開業医、研究者、教育者が診断と治療を通して関連情報を簡潔な説明とイラストで紹介することを目的としています。 Jennifer Newstead博士、Martin Delatycki博士、Mary Anne Aitken博士は、血色素症、診断、治療について実用的かつ迅速に説明し、2つのケーススタディを通じて提供された情報の応用を説明しています)

Pietrangelo, A. “Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology.vol.139。 2010. pp.16(アントネッロ・ピエトランジェロ博士の論文で、消化器病学の観点からヘモクロマトーシスを概説しています。 Gastroenterologyは、米国消化器病学会（AGA）研究所の公式ジャーナルです。 Gastroenterologyは、米国消化器病学会（AGA）の機関誌で、基礎科学から臨床科学、さらには重要なトピックの総説まで、幅広い情報を掲載しています。 今回は、ヘモクロマトーシスの病態、診断、治療について解説しています。 ピエトランジェロ博士は、イタリア・モデナのモデナ大学第二内科とヘモクロマトーシスセンターに所属しています。 Gastroenterologyは、2010年のJournal Citation ReportsのGastroenterology and Hepatologyカテゴリで65誌中1位にランクされています。）

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “Principles of internal medicine”（内科学の原則）。 ((ハリソンの内科学教科書は、世界で最も売れている医学教科書で、開業医、研修医、クラークシップ中の学生にとって権威ある参考書である。 本書は、提示された症状、治療の選択肢と階層、病態生理学のセクションにしたがって、疾患のプロセスを説明しています。 第17版の最終更新は2007年10月2日付です。 ですから、比較的最新の資料と言えます。 著者は全員内科学のリーダーで、国立衛生研究所に勤務する者もいれば、ハーバード大学医学部、カリフォルニア大学、ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部（イリノイ州シカゴ）などの一流の医療センターや大学で勤務し、教えている者もいます）

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “Factors influencing disease phenotype and penetrance in haemochromatosis”（ヘモクロマトーシスの疾患表現型と浸透率に影響を与える要因）。 Hum Genet. vol. 128. pp.16（遺伝学は、遺伝子の構造と組織、疾患との関連研究、分子診断学、がんの遺伝学など、広大なヒト遺伝学の分野のあらゆるトピックを論じています。 ヘプシジンの鉄のホメオスタシスへの関与、HFEヘモクロマトーシスの浸透率と発現率、ヘモクロマトーシスにおける種々の修飾因子の影響、マウスモデルの病気に対する理解への影響について解説しています。 J. Rochett博士とKaiss Lassoued博士は、フランスAmiensのUniversité de Picardie Jules Verne, UFR Médecineから執筆しています。 G. Le Gac博士とC. Férec博士は、フランスBrestのUniversité de Bretagne, Centre Hospitalier Universitaire de Brestに勤務しています。 K.J. H. Robson博士は現在、英国オックスフォードのWeatherall Institute of Molecular Medicineとオックスフォード大学John Radcliffe Hospitalに在籍しています)

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