ヒトのインフルエンザウイルスは、ほぼ呼吸器官のみで複製されるが、感染者にも嘔吐や下痢などの消化器症状が見られることがある。
マウスにインフルエンザウイルスPR8株を経鼻接種すると、肺と腸管の両方に障害が起こり、後者には軽い下痢が伴う。 感染マウスの肺ではインフルエンザウイルスが明らかに複製されるが，腸管では複製が観察されなかった。
マウスの肺でのインフルエンザウイルスの複製は、腸の細菌集団の変化と関連していた。 その結果、SFBやLactobacillus/Lactococcusが減少し、E. coliを含むEnterobacteriaceaeが増加した。 抗生物質処理による腸内細菌の枯渇は、ウイルスによる肺損傷には影響しなかったが、腸は損傷から保護された。 ウイルス感染マウスから非感染マウスに腸内細菌科細菌を移植すると、大腸菌を胃内接種した場合と同様に腸管が傷害された
肺へのインフルエンザウイルス感染がなぜ腸内細菌叢を変えるのかを理解するために、著者らは腸の免疫細胞を調べた。 その結果、Th17ヘルパーT細胞によって産生されるサイトカインIL-17Aを欠いたマウスは、インフルエンザウイルス感染後に腸管障害を発症しないことを発見した。
Th17細胞はヘルパーT細胞の一種で（他にTh1およびTh2ヘルパーT細胞がある）、上皮障壁における微生物防御に重要である。 この細胞は、IL-17Aを含むサイトカインを産生することによって、この機能を一部実現している。 Th17細胞は、インフルエンザウイルスの肺感染による腸管傷害に関与しているようである。 マウスの腸のTh17細胞の数は、インフルエンザウイルス感染後に増加したが、肝臓や腎臓では増加しなかった。 また，IL-17Aに対する抗体をマウスに与えると，腸の傷害が減少した。
腸内マイクロバイオームとTh17細胞には関連がある。 抗生物質を投与したマウスでは、インフルエンザウイルス感染後、腸内のTh17細胞の増加は見られなかった。 インフルエンザウイルス感染マウスの腸内細菌を非感染動物に移植すると、IL-17Aレベルが上昇した。 この効果は、レシピエント動物を抗生物質で治療した場合には観察されなかった。
重要な疑問は、肺におけるインフルエンザウイルス感染が腸内細菌叢にどのように影響するのかということである。 腸管上皮細胞によって産生されるケモカインCCL25は、肺から腸へリンパ球を引き寄せる。 インフルエンザウイルス感染マウスでは腸でのCCL25の産生が増加し、このサイトカインに対する抗体でマウスを処理すると、腸の傷害が減少し、腸内細菌叢の変化がブロックされました。
CCL25ケモカインによって腸に集められたヘルパーTリンパ球は、CCR9というケモカイン受容体を生成しています。 このCCR9陽性のTh細胞はインフルエンザウイルス感染マウスの肺や腸で増加した。 ウイルス感染マウスのヘルパーT細胞を非感染動物に移植すると、肺にホーミングし、ウイルス感染後は腸にも見られた。
肺のCCR9陽性Th細胞は、どのようにして腸内細菌叢に影響を与えるのだろうか。 その原因は、肺由来のTh細胞によって産生されるインターフェロンガンマにあるようである。 インターフェロンガンマを欠くマウスでは、ウイルス感染により腸の傷害が減少し、IL-17Aも正常レベルになる。 肺由来のCCR9陽性Th細胞は、サイトカインIL-15を介して腸内のTh17細胞数の増加に関与している。
これらの結果は、インフルエンザウイルスが肺に感染すると、CCR9陽性Th細胞が生成し、それが腸に移動することを示している。 これらの細胞はインターフェロンガンマを産生し、腸内細菌叢を変化させる。 腸内のTh17細胞の数は増加し、腸の傷害につながる。 変化した腸内細菌叢はまたIL-15の産生を刺激し、それがTh17細胞の数を増加させる。
すべての粘膜表面は、共通の、相互接続した粘膜免疫系によってリンクされていることが提案されてきた。 本研究で示された結果は、肺粘膜と腸粘膜の間のコミュニケーションと一致している。 共通の粘膜免疫系の例として、胃のヘリコバクター・ピロリ菌によるマウスの喘息予防や、経口免疫により付与された単純ヘルペスウイルス2型感染に対する膣保護などがある。
これらの結果は、ヒトでインフルエンザに伴うことがある消化器症状を説明するものだろうか。 マウスへのインフルエンザPR8感染は高度に人工的な感染モデルであるため、その答えは明らかではない。 ヒトの腸の内容物を採取し、腸内細菌叢、Th17細胞、インターフェロンガンマ産生においてマウスで観察された変化が、肺のインフルエンザ感染時にも観察されるかどうかを明らかにすることが可能なはずである
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