Insulinrezeptor

Der zelluläre Rezeptor für Insulin hilft, die Verwertung von Glukose durch die Zellen zu steuern

Insulinrezeptor, mit dem extrazellulären Teil oben, dem intrazellulären Teil unten und der Zellmembran schematisch in grau dargestellt.

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Die Zellen im gesamten Körper werden größtenteils durch Glukose angetrieben, die über den Blutkreislauf zugeführt wird. Ein komplexes Signalsystem steuert diesen Prozess und sorgt dafür, dass Glukose bei Bedarf zugeführt und bei Überschuss gespeichert wird. Zwei Hormone, Insulin und Glukagon, stehen im Mittelpunkt dieses Signalsystems. Wenn der Blutzuckerspiegel sinkt, setzen Alphazellen in der Bauchspeicheldrüse Glukagon frei, das wiederum die Leberzellen anregt, Glukose in den Blutkreislauf abzugeben. Steigt der Blutzuckerspiegel hingegen an, setzen die Betazellen der Bauchspeicheldrüse Insulin frei, das die Aufnahme von Glukose für den Stoffwechsel und die Speicherung fördert. Beide Hormone sind kleine Proteine, die von Rezeptoren auf der Zelloberfläche erkannt werden.

Signaltransduktion

Der Rezeptor für Insulin ist ein großes Protein, das an Insulin bindet und dessen Botschaft in die Zelle weiterleitet. Es hat mehrere funktionelle Teile. Zwei Kopien der Proteinketten kommen an der Außenseite der Zelle zusammen und bilden die Rezeptorstelle, die an das Insulin bindet. Diese ist über die Membran mit zwei Tyrosinkinasen verbunden, die hier unten abgebildet sind. Wenn kein Insulin vorhanden ist, werden sie in einer Zwangslage gehalten, aber wenn Insulin bindet, werden diese Zwänge aufgehoben. Sie phosphorylieren und aktivieren sich zunächst gegenseitig und phosphorylieren dann andere Proteine im Signalnetzwerk innerhalb der Zelle. Da der gesamte Rezeptor so flexibel ist, haben Forscher seine Struktur in mehreren Teilen bestimmt: der insulinbindende Teil ist hier aus dem PDB-Eintrag 3loh zu sehen, das Transmembransegment aus 2mfr und die Tyrosinkinase aus 1irk.

When Things Go Wrong

Probleme mit der Insulinsignalübertragung können die ordnungsgemäße Steuerung des Glukosespiegels im Blut beeinträchtigen, was zu der Volkskrankheit Diabetes mellitus führt. Es gibt zwei häufige Ursachen für diese Erkrankung. Typ-I-Diabetes wird durch Probleme mit dem Insulin verursacht: In einigen Fällen werden die Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, durch Autoimmunität zerstört, in anderen Fällen ist das Insulin mutiert und inaktiv. Dies geschieht oft schon in jungen Jahren und erfordert eine Behandlung mit Insulin, um das fehlende Insulin zu ersetzen. Typ-II-Diabetes hingegen tritt meist erst später im Leben auf und wird durch eine erworbene Resistenz gegen die Wirkung von Insulin auf seinen Rezeptor verursacht. Die Einzelheiten sind komplex und betreffen die Phosphorylierung des Rezeptors und seiner Substrate, wodurch ihre Wirkung bei der Insulinsignalübertragung verändert wird. Die Erkrankung wird mit einer sorgfältigen Beachtung von Ernährung, Lebensstil und Medikamenten behandelt.

Insulinbindung

Extrazellulärer Teil des Insulinrezeptors (blau), der an Insulin (rot) gebunden ist.

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Wenn Insulin an den Rezeptor bindet, verursacht es vermutlich eine Formveränderung, die sich innerhalb der Zelle ausbreitet und die Tyrosinkinasen aktiviert. Die Einzelheiten sind immer noch ein Rätsel und Gegenstand aktiver Forschung. Eine neuere Struktur von Insulin, das an einen Teil des Rezeptors gebunden ist (das hier in rot dargestellte Insulin stammt aus dem PDB-Eintrag 3w14), liefert ein weiteres Puzzleteil. Überraschenderweise bindet Insulin an den äußeren Rand des Rezeptors und normalerweise nur an eine Seite des symmetrischen Rezeptors.

Exploring the Structure

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• JSmol 1

Der Tyrosinkinase-Teil des Rezeptors ist selbst ein dynamisches Protein mit vielen beweglichen Teilen. Die aktive Stelle bindet an ATP und verwendet es zur Phosphorylierung seiner Ziele. Im inaktiven Zustand (links dargestellt, PDB-Eintrag 1irk ) bindet eine bewegliche Schleife (in hellem Türkis) an die aktive Stelle und blockiert deren Wirkung. Wenn der Rezeptor aktiviert wird, werden mehrere Tyrosine (grün) auf dieser Schleife phosphoryliert, wodurch sie aus dem aktiven Zentrum herausschwingt und ATP (magenta) eintreten lässt (rechts dargestellt, PDB-Eintrag 1ir3 ). Andere Signalproteine (ein kleines Peptid von einem dieser Proteine ist in rosa dargestellt) binden dann und werden an ihren Tyrosin-Aminosäuren phosphoryliert. Um diese beiden Strukturen genauer zu untersuchen, klicken Sie auf das Bild für ein interaktives JSmol.