von Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur ist Assistenzprofessor für Medizin, Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, Kalifornien.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformin ist ein häufig verschriebenes Medikament zur Behandlung von Diabetes und wird häufig auch zur Behandlung von Prädiabetes und Insulinresistenz eingesetzt. Neben seinem Haupteinsatzgebiet wird Metformin häufig auch als Mittel zur Gewichtsreduktion angepriesen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das Konzept der Insulinresistenz in Bezug auf das Körpergewicht und die Auswirkungen von Metformin auf das Körpergewicht in Untergruppen von Patienten mit und ohne Diabetes.
Einführung
Insulin ist ein anaboles Speicherhormon, das von den Betazellen sowohl basal als auch pulsierend als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme produziert wird. Insulin ist von grundlegender Bedeutung dafür, dass die Zellen Glukose aufnehmen und verwerten können. Insulin reguliert auch die Glukoneogenese sowie Prozesse wie die Proteinsynthese und die Lipogenese.
Als wir uns entwickelten, war Insulin der Theorie nach notwendig, weil wir ein Leben mit Festen und Hungersnöten führten. Diejenigen, die Kalorien speichern konnten, hatten einen Überlebensvorteil, so dass Insulin eine wichtige evolutionäre Rolle spielte. Wann und wo also wurde Insulin zu einer schlechten Sache? Wahrscheinlich zur gleichen Zeit, als unser evolutionäres Umfeld eine kleine Wendung nahm. Heutzutage ist es üblich, drei Stunden lang nichts zu essen, und schon gar nicht drei Tage lang! Was also einst adaptiv war, ist jetzt maladaptiv, da wir weiterhin so speichern, wie es unsere Vorfahren taten. Unsere Umwelt hat sich schneller verändert als unsere Genetik.
Insulinresistenz ist eine gestörte Reaktion auf endogenes oder exogenes Insulin in Zellen, Geweben (vor allem Skelettmuskeln und Fettgewebe), der Leber oder im ganzen Körper. Viele Forscher sind der Ansicht, dass die Insulinresistenz ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms ist.
Die Insulinresistenz wirkt sich auf mehrere Organsysteme aus und prädisponiert die Patienten für mehrere Stoffwechselstörungen. Die Zusammenhänge zwischen der Insulinresistenz und anderen Aspekten des metabolischen Syndroms, wie Dyslipidämie, Bluthochdruck, prothrombotischer Zustand und Glukoseintoleranz, sind komplex. Die Insulinresistenz kann direkt oder indirekt zu diesen Zuständen beitragen.
Es ist wichtig zu beachten, dass die Insulinresistenz dem Diabetes um Jahre vorausgeht. Wenn man davon ausgeht, dass die metabolischen Auswirkungen der Insulinresistenz bereits Jahre vor einer numerischen Diagnose von Diabetes auftreten, ist es leicht zu verstehen, wie die physiologischen Störungen auftreten können, bevor man sich der metabolischen Unordnung bewusst wird.
Behandlung der Insulinresistenz
Es gibt viele Möglichkeiten, die Insulinresistenz zu behandeln. In einer groß angelegten Studie, dem Diabetes Prevention Program (DPP), wurden 3.200 Patienten mit gestörter Glukosetoleranz nach dem Zufallsprinzip einem Placebo-Lebensstil oder Metformin zugeteilt. Die Autoren dieser bahnbrechenden Studie stellten Folgendes fest:
1. Intensive Lebensstilintervention reduzierte die Entwicklung von Diabetes um 58 Prozent
2. Metformin reduzierte die Entwicklung von Diabetes um 31 Prozent
3. Lebensstil (nicht zu vergessen oder zu übertreffen) war bei der Verhinderung der Entwicklung von Diabetes wirksamer als Metformin allein
Metformin und Insulinresistenz
Eine Reihe von Forschern hat Metformin als Behandlung zur Gewichtsabnahme untersucht, insbesondere bei Vorliegen einer Insulinresistenz.
Metformin ist ein Biguanid, ein orales Diabetikum, das häufig als Erstbehandlung von Diabetes eingesetzt wird. Es verbessert die Hyperglykämie in erster Linie durch die Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion (hepatische Glukoneogenese) über die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), eines Leberenzyms, das eine wichtige Rolle bei der Insulinsignalisierung, dem Energiehaushalt des Körpers und dem Stoffwechsel von Glukose und Fetten spielt.
Zusätzlich zur Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion erhöht Metformin die Insulinsensitivität, verbessert die periphere Glukoseaufnahme, steigert die Fettsäureoxidation und verringert die Aufnahme von Glukose aus dem Magen-Darm-Trakt. Die gesteigerte periphere Glukoseverwertung ist möglicherweise auf eine verbesserte Insulinbindung an die Insulinrezeptoren zurückzuführen. AMPK spielt höchstwahrscheinlich ebenfalls eine Rolle, da die Verabreichung von Metformin die AMPK-Aktivität im Skelettmuskel erhöht. Es ist bekannt, dass AMPK die Entfaltung des Glukosetransporters GLUT4 an der Plasmamembran bewirkt, was zu einer insulinunabhängigen Glukoseaufnahme führt.
Metformin und Körpergewicht bei Typ-2-Diabetes
Tabelle 1 ist eine Liste randomisierter, kontrollierter Studien, die das Körpergewicht von Probanden mit Typ-2-Diabetes untersuchten, die mit einer Diät suboptimal eingestellt waren. Die Studien in dieser Tabelle haben alle eine Laufzeit von mehr als sechs Monaten. Die wegweisende UKPDS-Studie scheint darauf hinzuweisen, dass Metformin eher dazu beiträgt, eine Gewichtszunahme zu verhindern, als dass es zu einer Gewichtsabnahme führt. Tabelle 2 zeigt die Diabetes Progression and Outcomes-Studie. Es wird deutlich, dass Rosiglitazon zu einer erheblichen Gewichtszunahme führt, während die Wirkung von Metformin auf das Gewicht vernachlässigbar ist. Insgesamt gibt es keinen Hinweis auf eine Metformin-induzierte Gewichtszunahme. Allerdings gibt es auch kaum Hinweise auf eine deutliche oder signifikante Gewichtsabnahme in den Gruppen, die Metformin im Vergleich zu Placebo erhielten.
Was können wir über Metformin zur Gewichtskontrolle bei Diabetikern sagen? Als Ergänzung zu anderen Diabetes-Therapien kann Metformin die mit Thiazolidindionen (TZDs) und Sulfonylharnstoffen beobachtete Gewichtszunahme abmildern. Wir können auch schlussfolgern, dass Metformin als Zusatztherapie zu Insulin die mit der Insulineinnahme verbundene Gewichtszunahme verbessern kann (vielleicht zum Teil durch Senkung der Insulindosierung durch Verbesserung der Empfindlichkeit).
Metformin und Körpergewicht bei Personen ohne Diabetes
Welche Rolle spielt Metformin bei der Kontrolle des Körpergewichts bei Personen ohne Diabetes? In Tabelle 2 sind einige der größeren Studien aufgeführt, die diese Frage bei Personen mit Übergewicht über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten untersucht haben. Die erste Studie ist die Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. An dieser Studie nahmen 324 Patienten mit einem Verhältnis von Taille zu Hüfte von >0,95 bei Männern und >0,80 bei Frauen als Surrogat für Insulinresistenz teil. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich 850 mg Metformin in niedriger Dosierung oder ein Placebo. Die Daten zeigten einen Trend zum Nutzen in der Metformin-Gruppe.
Die zweite Studie in Tabelle 2 untersuchte 150 Frauen mit einem Body-Mass-Index (BMI)>30mg/m2 und die dritte Studie Männer und Frauen mit morbider Adipositas. Diese Studien waren kurz und zahlenmäßig klein, zeigten aber eine Abnahme des Körpergewichts unter Metformin.
In Tabelle 3 sind Probanden ohne Diabetes mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) aufgeführt. An der DPP-Studie nahmen über 3.000 Personen mit IGT und einem mittleren BMI von 34 kg/m2 teil, wobei die genannten Vorteile festgestellt wurden. In einer dreijährigen chinesischen Studie wurde keine Wirkung beobachtet. Bei der letzten in Tabelle 3 aufgeführten Studie handelt es sich um eine schwedische Studie, in der Metformin einen gewissen Nutzen bei der Gewichtsabnahme zeigte, der jedoch statistisch nicht signifikant war.
Ein Vorbehalt: Metformin und Gewicht bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom
In der Untergruppe der Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) zeigten einige Studien einen Nutzen von bis zu sechs Prozent bei der Gewichtsreduktion im Vergleich zu Placebo; bei einer systematischen Durchsicht der Literatur zeigte jedoch keine der 13 randomisierten, kontrollierten Studien bei Frauen mit PCOS eine insgesamt positive Wirkung von Metformin auf die Gewichtsabnahme. Unabhängig davon scheint der Nutzen größer zu sein, wenn mehr als 1500 mg Metformin täglich eingenommen werden und die Behandlungsdauer mehr als acht Wochen beträgt. Bei einer Untergruppe von Frauen mit PCOS, nämlich den fettleibigen Frauen, die länger als zwei Monate hochdosiertes Metformin einnehmen, könnte sich also ein Nutzen für die Gewichtsabnahme ergeben. Dies muss noch in größeren Studien nachgewiesen werden, da die Untergruppenanalyse zu klein ist, um eine endgültige Aussage zu treffen
Was können wir über Metformin zur Gewichtskontrolle in einer nicht-diabetischen Bevölkerung sagen? Obwohl die Anwendung von Metformin bei Nicht-Diabetikern von Vorteil ist (z. B. zur Vorbeugung von Typ-2-Diabetes), gibt es keine zwingenden Beweise für die Verwendung von Metfomin zur Kontrolle des Körpergewichts bei Nicht-Diabetikern. Ein Vorbehalt gilt für Frauen mit Übergewicht und PCOS, die eine Langzeittherapie erhalten.
Zusammenfassung
Metformin ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von Diabetes und zur Off-Label-Behandlung von Prädiabetes, metabolischem Syndrom und Insulinresistenz. Obwohl Metformin in einer Hochrisikopopulation zur Vorbeugung von Diabetes eingesetzt wird, scheint der alte Standard der Änderung des Lebensstils wirksamer zu sein.
Metformin ist nach wie vor ein Eckpfeiler der Diabetestherapie und wird häufig als Erstlinientherapie eingesetzt. Insgesamt scheint Metformin ein relativ gewichtsneutrales Medikament zu sein, mit einigen Hinweisen auf eine bescheidene Gewichtsabnahme. Metformin scheint die Gewichtszunahme abzuschwächen, die bei anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes auftritt. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt scheint die Verwendung von Metformin als primäres Mittel zur Gewichtsabnahme bei Nicht-Diabetikern in den meisten Teilpopulationen nicht gerechtfertigt zu sein. Eine Ausnahme bilden möglicherweise Frauen mit PCOS.
Acknowledgement
Dieser Artikel ist Teil einer Reihe von Artikeln, die in der Bariatric Times veröffentlicht werden und auf Vorträgen basieren, die auf der Konferenz „Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity“ des Cedars Sinai Medical Center am 22. Oktober 2010 gehalten wurden.
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Tags: Insulinresistenz, Schlüsselwörter Metformin, Fettleibigkeit
Kategorie: Frühere Artikel, Review