In Silico-Medizin: Definition, Geschichte, Institutionen, wichtigste Errungenschaften

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Was bedeutet In-Silico-Medizin?

In der Biologie können Studien in vivo (lateinisch für „innerhalb des Lebendigen“) an ganzen, lebenden Organismen – Pflanzen, Tieren oder Menschen – durchgeführt werden, im Gegensatz zu in vitro, d.h. an lebender Materie – Mikroorganismen, Zellen, Geweben, Organen – innerhalb eines künstlichen Gefäßes, sei es ein Reagenzglas, eine Kulturschale oder ein Inkubator. Computerchips bestehen aus Silizium, so dass in silico, „innerhalb des Siliziums“, auf Studien hinweist, die mit Hilfe von Computermodellen und -simulationen durchgeführt werden.

In silico-Medizin (auch bekannt als „Computermedizin“) bezeichnet Modellierungs- und Simulationstechnologien, die direkt zur Vorbeugung, Diagnose, Prognose, Behandlungsplanung & oder zum Management von Krankheiten beitragen. Die Technologien der In-silico-Medizin liefern fachspezifische Vorhersagen über Größen, die sich nur schwer oder gar nicht direkt messen lassen, die aber wichtig sind, um medizinische Entscheidungen über einen Patienten zu unterstützen.

So kann beispielsweise ein fachspezifisches Computermodell, das aus Daten der Magnetresonanztomographie erstellt wird, viel genauer vorhersagen, ob eine Person an Lungenhochdruck leidet. Ein anderes fachspezifisches Computermodell, das auf Durchleuchtungsbildern basiert, kann Informationen liefern, die für die Entscheidung über die beste Behandlung von Patienten mit Koronarstenose wichtig sind, die normalerweise nur mit einem invasiven Verfahren gemessen werden kann, das nur wenige Krankenhäuser im Vereinigten Königreich durchführen können.

Eine kurze Geschichte der In-silico-Medizin

Die Physiologie hat eine lange Tradition in der quantitativen Erforschung der Struktur-Funktions-Beziehungen, die den physiologischen Prozessen und der medizinischen Praxis zugrunde liegen, die insbesondere auf die Arbeiten von Claude Bernard im 19.

Diese Tradition betonte die Integration von multidisziplinärem Wissen durch den Einsatz von physikalischen Gesetzen und Mathematik, wenn auch auf einer einfachen Ebene, um die komplexen Prozesse des Lebens zu verstehen. Mit der Aufklärung der genetischen und molekularen Grundlagen des Lebens verlagerte sich die biomedizinische Forschung in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts jedoch weitgehend von der Physiologie zur Molekularbiologie. Anfang der neunziger Jahre begannen biomedizinische Forscher jedoch, sich gegen den übertriebenen Reduktionismus der Molekularbiologie auszusprechen, da diese die komplexen Wechselwirkungen zwischen Zellen, Geweben und Organen sowie die Rolle von Lebensstil, Ernährung und Umwelt völlig vernachlässige.

1993 erkannte die International Union of Physiological Sciences (IUPS) diese Dichotomie und gründete das Physiome-Projekt, um ingenieurwissenschaftliche Ansätze und Technologien in die physiologischen Wissenschaften einzuführen. Das Projekt entwickelte sich zu einem Rahmenwerk für die computergestützte Physiologie, das noch immer weiterentwickelt wird.

Im Sechsten Rahmenprogramm für Forschung und technologische Entwicklung (FP6, 2002-2006) finanzierte die Europäische Kommission (EC) Projekte, in denen Methoden der computergestützten Physiologie, Biophysik und Biomechanik eingesetzt wurden, um klinisch relevante Probleme zu lösen. Doch trotz des vorhandenen Fachwissens hatte man das Gefühl, dass Europa „den Anschluss verpasst“: Die IUPS hatte 1993 das IUPS-Physiomprojekt formell unterstützt, aber die Initiative ging hauptsächlich von Neuseeland, Japan und den Vereinigten Staaten aus. Außerdem wurde im April 2003 die US Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG) gegründet, die Programmmitarbeiter der National Institutes of Health (NIH) und der National Science Foundation (NSF) koordinierte, die Projekte in diesem wachsenden Bereich leiteten. Am 1. Juni 2005 traf sich eine kleine Gruppe von Forschern mit Beamten der Europäischen Kommission zu einem Expertenworkshop in Barcelona. Im Anschluss an dieses Treffen wurde im November ein Weißbuch veröffentlicht, in dem zum ersten Mal der Begriff Virtual Physiological Human (VPH) verwendet wurde.

Im Jahr 2007 trugen über 200 Experten aus der ganzen Welt zu dem Bericht ‚Seeding the Europhysiome‘ bei, einem Forschungsfahrplan, der den Rahmen für die Entwicklung des VPH absteckte.

Im Jahr 2008 veröffentlichte PricewaterhouseCoopers einen Bericht mit dem Titel ‚Pharma 2020: Virtual R&D – Which path will you take?“, in dem darauf hingewiesen wird, dass das derzeitige Geschäftsmodell der Pharmaindustrie nicht nachhaltig ist und der Innovationszyklus drastische Veränderungen erfordert, einschließlich der massiven Einführung von In-silico-Technologien.

Im Jahr 2010 begann ein Gründungsprozess, der ein Jahr später zur Gründung des VPH-Instituts für Integrative Biomedizinische Forschung als internationale Non-Profit-Organisation führte, die noch heute die gesamte Forschungsgemeinschaft weltweit vertritt.

Im Jahr 2011 erstellte die Arbeitsgruppe für politische Angelegenheiten des VPH-Instituts eine Stellungnahme zu Tierversuchen, in der die These unterstützt wird, dass die vom VPH bereitgestellten Prinzipien der virtuellen Modellierungstechnologien auf Tierversuche angewendet werden könnten und so dazu beitragen könnten, die Zahl der in der Forschung verwendeten Tiere zu verringern. Auch in einem Positionspapier zum bevorstehenden H2020-Rahmenprogramm werden die drei Ziele für Technologien der In-Silico-Medizin dargelegt:

1. Der digitale Patient – Das VPH für den Arzt; patientenspezifische Modellierung zur Unterstützung medizinischer Entscheidungen. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Discipulus-Roadmap.
2. Klinische In-silico-Versuche – Das VPH für die biomedizinische Industrie; Sammlungen patientenspezifischer Modelle zur Verbesserung der präklinischen und klinischen Bewertung neuer biomedizinischer Produkte; In-silico-Technologien zur Reduzierung, Verfeinerung und teilweisen Ersetzung von Tier- und Menschenversuchen. Weitere Einzelheiten finden Sie in der Avicenna-Roadmap.
3. Personal Health Forecasting – Die VPH für den Patienten/Bürger; subjektspezifische Simulationen auf der Grundlage von Patientendaten – einschließlich solcher, die von tragbaren Sensoren und Umweltsensoren erfasst werden -, die Personen, die von Krankheiten betroffen sind, die ein Selbstmanagement erfordern, oder Personen, bei denen ein Krankheitsrisiko besteht, Ratschläge erteilen. Siehe ein Interview mit Professor Viceconti (ehemaliger geschäftsführender Direktor von Insigneo) zu diesem Thema.

Im Herbst 2011 wurde in Sheffield die Entwicklung eines neuen Forschungsinstituts vorgeschlagen, das sich der VPH-Forschung widmet, und im Mai 2012 wurde das Insigneo-Institut für die Mitgliedschaft geöffnet. Weitere Informationen finden Sie in den Abschnitten: Über Insigneo und Das Insigneo-Institut: Mission, Vision, Geschichte, Organisation.

Die Rolle der In-silico-Medizin in der biomedizinischen Forschung

Die Veröffentlichung der ersten Ausgabe des Lancet im Jahr 1823 markierte symbolisch den Moment im 19. Jahrhundert, als die Revolution der biomedizinischen Forschung begann. Aus dieser Expansion heraus hat sich die moderne biomedizinische Forschung um drei recht unterschiedliche Paradigmen herum organisiert, die jeweils versuchen, mit der unmöglichen Komplexität des menschlichen Körpers fertig zu werden:

• Zell- und molekularbiologische Forschung, die von einer aggressiv reduktionistischen Agenda angetrieben wird und sich auf kleine Untereinheiten des Systems konzentriert;
• Klinische Forschung, die den menschlichen Körper weitgehend als Black Box behandelt und sich vorwiegend auf die statistische Analyse empirischer Beobachtungen stützt;
• Physiologische Forschung, die versucht, den menschlichen Körper nach dem für die Natur- und Ingenieurwissenschaften typischen Ansatz zu untersuchen.

Der dritte Ansatz, der durch die dramatischen Beschränkungen des 19. und frühen 20. Jahrhunderts in Bezug auf Kalkulation und Instrumentierung vereitelt wurde, war bis vor kurzem der am wenigsten erfolgreiche der drei Ansätze, und seine Bedeutung wurde wenig beachtet. Zwei Ereignisse, so glauben wir, ändern dieses Szenario.

Das erste ist der dramatische Fortschritt, den die Physik und die Ingenieurwissenschaften im Bereich der biomedizinischen Instrumentierung gemacht haben. Mit Hilfe von Röntgenstrahlen, Magnetfeldern und Ultraschall können wir heute das Innere des menschlichen Körpers mit bemerkenswerter Genauigkeit abbilden; automatisierte chemische Analysegeräte, Spektroskope und Sequenzer bieten eine Biochemie mit hohem Durchsatz, die völlig neue Möglichkeiten eröffnet; die erstaunlichen Fähigkeiten der modernen Elektrophysiologie liefern uns Details über die Funktionsweise des Herzens, der Muskeln und des Gehirns; Bewegungserfassung, Dynamometrie und tragbare Sensoren bieten einen detaillierten Einblick in die Biomechanik der menschlichen Bewegung. Kurz gesagt, wir können heute eine riesige Bibliothek quantitativer Daten über jeden einzelnen Patienten sammeln, die seine Anatomie, Physiologie, Biochemie, seinen Stoffwechsel und vieles mehr sehr detailliert beschreiben.

Das zweite ist die erstaunliche Raffinesse der Berechnungen dank der Fortschritte in der Mathematik, den Computerwissenschaften und -techniken sowie der modernen Hardware und Software zur Verbesserung der Modellierung und Simulation. Diese Entwicklung ist von entscheidender Bedeutung, da wir zum ersten Mal in der Lage sind, die enorme Anzahl komplexer mathematischer Gleichungen zu lösen, die viele physiologische und pathologische Prozesse quantitativ beschreiben können. Wir haben jetzt die Möglichkeit, so ziemlich alles zu messen oder zu berechnen, was für die vollständige Beurteilung jedes einzelnen Patienten erforderlich ist.

Eine Herausforderung bei komplexen lebenden Organismen besteht jedoch darin, dass sie in hohem Maße miteinander verflochten sind, so dass man nicht wirklich davon ausgehen kann, dass das Funktionieren eines der Teile unabhängig von allen anderen ist. Ein großer Teil der biologischen Forschung umgeht dieses Problem, indem er sich auf den Reduktionismus beruft, und die klinische Forschung umgeht es ganz, indem sie jeden Versuch ignoriert, detaillierte mechanistische Erklärungen zu suchen. Eine biomedizinische Forschungsagenda, die sich auf die Methoden der Physik und der Ingenieurwissenschaften stützt, muss sich jedoch dieser Komplexität stellen; und das ist nur möglich, wenn wir mathematische und rechnerische Methoden einsetzen, um unsere Theorien zu formulieren und ihre Vorhersagen quantitativ mit experimentellen Beobachtungen zu vergleichen, als primäres Mittel für ihren Nachweis oder ihre Falsifizierung. Und sobald sich eine Theorie herauskristallisiert hat, die sich nicht widerlegen lässt, kann das zugrundeliegende Vorhersagemodell zur Lösung klinisch relevanter Probleme eingesetzt werden; viele der großen Herausforderungen der modernen Medizin (Prävention, Personalisierung, Partizipation, das mit der Vorhersage für die Vision einer „P4-Medizin“, die zuerst von Leroy Hood beschrieben wurde) würden durch eine verbesserte Fähigkeit zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs und der Wirkung verschiedener Behandlungsoptionen für ein bestimmtes Individuum ohne weiteres angegangen werden können.

Daher glauben wir, dass die In-Silico-Medizin der Hauptweg ist, auf dem die großen Physiologen der vergangenen Generation letztendlich Recht behalten werden und eine biomedizinische Wissenschaft, die sich auf die Methoden der Physik und der Ingenieurwissenschaften stützt, immer erfolgreicher werden wird. Wir sind der Meinung, dass die In-silico-Medizin einen Paradigmenwechsel im Sinne des Philosophen Thomas Kuhn darstellt, d.h. „eine grundlegende Änderung der grundlegenden Konzepte und experimentellen Praktiken einer wissenschaftlichen Disziplin“

Wichtige Institutionen

• Das VPH-Institut für integrative biomedizinische Forschung. Dies ist die gemeinnützige internationale Organisation, die die VPH / In-Silico-Medizin-Forschungsgemeinschaft weltweit vertritt.
• Das Auckland Bioengineering Institute. Das von Prof. Peter Hunter geleitete Institut, in dem das IUPS-Physiom-Projekt angesiedelt ist, ist nach wie vor die weltweit wichtigste Einrichtung auf diesem Gebiet.
• Die Nationale Simulationsressource Physiom an der Fakultät für Bioengineering der Universität Washington. Das Team von Jim Bassingthwaighte hat die Initiative für das kardiale Physiom ins Leben gerufen und unterstützt eine Reihe wichtiger Technologien, darunter JSIM, das Java-basierte Simulationssystem für die Erstellung und den Betrieb quantitativer numerischer Modelle.
• Die Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG). Seit 2003 koordiniert diese Initiative unter der Leitung von Dr. Grace Peng alle US-Bundesförderungsstellen, die Modellierungs- und Simulationsforschung in der biowissenschaftlichen und biomedizinischen Forschung unterstützen.
• Das Center for Advanced Medical Engineering and Informatics. Das 2004 vom Global Centre of Excellence in in silico medicine initiierte und von der japanischen Regierung unter der Leitung von Prof. Kurachi finanzierte Zentrum ist ein Referenzzentrum in Japan.
• Das Institute for Computational Medicine an der John Hopkins University. Das Labor von Natalia Trayanova ist nur eine der hervorragenden Forschungsgruppen, die zu diesem kürzlich gegründeten Institut gehören.
• Neuromuscular Biomechanics Lab an der Stanford University. Das Team von Scott Delp leitet das National Institutes of Health Big Data to Knowledge Mobilize Center of Excellence und das NIH National Center for Simulation in Rehabilitation Research, das die OpenSIM-Software entwickelt und pflegt.
• Das Department of Biomedical Engineering an der Technischen Universität Eindhoven. Er gehört zu den führenden biomedizintechnischen Abteilungen in Europa und hat mehrere führende Professoren auf dem Gebiet der In-Silico-Medizin, darunter Frans van de Vosse, Cees Oomens, Keita Ito und Dan Bader.

In-Silico-Medizin: Wichtigste Errungenschaften

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) genehmigt T1DMS, das erste In-Silico-Diabetes-Typ-I-Modell als möglichen Ersatz für präklinische Tierversuche für neue Kontrollstrategien bei Typ-1-Diabetes mellitus, das für Technologien zur künstlichen Bauchspeicheldrüse verwendet werden soll.