Hämochromatose

Sind Sie sich der Diagnose sicher?

Hämochromatose ist eine Erkrankung, bei der die Aufnahme von Eisen aus der Darmschleimhaut den Verlust von Eisen oder den Bedarf des Einzelnen übersteigt. Es handelt sich um eine fortschreitende Krankheit, von der in der Regel Erwachsene betroffen sind und die zu Retentionen und Schäden in parenchymatösen Geweben wie Leber, Herz, Bauchspeicheldrüse und Haut führt.

Worauf sollte man bei der Anamnese achten?

Anfangssymptome sind oft unspezifisch, so dass es wichtig ist, Hämochromatose als diagnostische Überlegung bei unbestimmten Symptomen wie chronischer Müdigkeit, Anzeichen von Diabetes mellitus, Arthralgie und Libidoverlust in Betracht zu ziehen. Die häufigsten Symptome der hereditären Hämochromatose sind Schwäche, Bauchschmerzen oder Gelenkschmerzen. Viele Fälle sind asymptomatisch. Nordeuropäische Abstammung ist wichtig, und die Häufigkeit der hereditären Hämochromatose ist in nordeuropäischen Bevölkerungen oder deren Nachkommen am höchsten.

Suchen Sie nach Krankheiten oder Symptomen bei anderen Familienmitgliedern, nach einer Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder -einnahme, erhöhter Eisenaufnahme oder erhöhter Ascorbinsäureverdauung. Obwohl die Einnahme/Ergänzung von Eisen bei normalen Personen eine seltene Ursache für eine Eisenüberdosierung ist, können die Symptome bei Patienten mit Hämochromatose mit Berichten über eine erhöhte Eiseneinnahme in Verbindung stehen. Alle Patienten mit Porphyria cutanea tarda sollten auf Hämochromatose getestet werden, da die Allelfrequenz in dieser Gruppe höher ist. Eine anhaltende Eisenüberladung bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda kann auf eine zugrundeliegende Hämochromatose zurückzuführen sein.

Charakteristische Befunde bei der körperlichen Untersuchung

Das Vorhandensein von erhöhter Hautpigmentierung, Hepatomegalie, Diabetes mellitus, Splenomegalie, Arthropathie, kongestiver Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Arthritis und Hypogonadismus wären ideale Anzeichen für eine Hämochromatose. Eines oder wenige davon in Kombination müssen jedoch mit Verdacht betrachtet werden, um eine frühzeitige Diagnose zu stellen. Die stereotype Bronzefarbe ist ein sehr spätes Zeichen und wird in den früheren Stadien nur selten beobachtet. Darüber hinaus sind die berichteten beobachteten Farbtöne in der Regel eher braun oder dunkelgrau. Die Hyperpigmentierung kann generalisiert sein, ist aber oft in sonnenexponierten Bereichen stärker ausgeprägt (Abbildung 1).

Abbildung 1.

Die Haut über den äußeren Genitalien, Knie- und Ellenbogenfalten, Brustwarzenvorhöfe, Lidränder und Narben können sich ebenfalls verdunkeln. Die Haut kann dünn und samtig sein, mit spärlicher, feiner Behaarung im Gesicht, im Schambereich und in den Achselhöhlen. Weitere Hauterscheinungen sind Xerose/Ichtyose, Atrophie, Koilonychie und Hautsymptome, die auf eine Leberschädigung hindeuten, wie z. B. Palmarerythem, spärliche Schambehaarung, Spinnenangiome und Gelbsucht.

Es ist wichtig zu wissen, dass Hautsymptome möglicherweise erst auftreten, wenn sich toxische Eisenkonzentrationen angesammelt haben, was normalerweise Jahrzehnte dauert. Wenn sich ein Patient mit Hautbeschwerden meldet, ist es wahrscheinlich, dass er bereits irreversible Organschäden erworben hat. In diesem Stadium können die Speichereisenkonzentrationen in Leber und Bauchspeicheldrüse das 50- bis 100-fache des Normalwerts und in der Haut das Fünffache des Normalwerts betragen. Daher ist die Hautpigmentierung in der Regel eine Spätmanifestation der Krankheit.

Vor der Entdeckung des HFE-Gens lag bei der Mehrzahl der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose ein Bronzediabetes vor. Durch die Betonung einer früheren Diagnose und die Untersuchung von Familienmitgliedern ist die Häufigkeit von Hautbefunden jedoch zurückgegangen. Das gestiegene Bewusstsein für die Krankheit und ihre früheren Symptome hat zu einer schnelleren Diagnose und Behandlung geführt, die Schäden durch langfristige Eisenüberladung verhindert.

Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen

Da die Hämochromatose möglicherweise mehr als ein Organsystem betrifft, ist es wichtig, einen Verdachtsfall an einen Hausarzt oder allgemeinen Internisten zu überweisen, der dann Untersuchungen, Tests und Ergebnisse verschiedener Fachrichtungen sowie genetische Tests koordinieren kann. Erkrankungen der Leber, der Bauchspeicheldrüse, des Herzens und der Gelenke sollten durch körperliche Untersuchung, Röntgenaufnahmen und Standardfunktionstests für diese Organe bestätigt werden. Es ist wahrscheinlich, dass ein Patient mit Hämochromatose neben der Dermatologie auch eine rheumatologische, endokrinologische, kardiologische, gynäkologische, pathologische und hämatologische Betreuung benötigt, da sich Eisen in parenchymatösen Geweben ansammeln kann.

Will der Dermatologe mit der Untersuchung beginnen, bevor eine Überweisung möglich ist, können die Eisenspeicher durch Messung des Serumeisens, der prozentualen Transferrinsättigung und der Serumferritinkonzentration bestimmt werden (Normalwerte siehe unten). Die prozentuale Transferrinsättigung und der Serumferritinspiegel stellen einen einfachen und zuverlässigen Screening-Test für Hämochromatose dar, auch für die präzirrhotische Phase der Krankheit. Fällt einer der beiden Tests zwei- oder mehrmals abnormal aus, sollte der Patient zu einem Gentest überwiesen werden.

Biopsie und Magnetresonanz-Elastographie: Heute wird die Magnetresonanz-Elastographie zur Beurteilung der Fibrose anstelle der Leberbiopsie eingesetzt. Steht dieses bildgebende Verfahren jedoch nicht zur Verfügung, zeigt die Leberbiopsie überschüssiges Eisen, das bei der histologischen Untersuchung des Lebergewebes sichtbar wird, insbesondere nach Färbung mit Kaliumferrocyanid. Hautbiopsien zeigen ebenfalls charakteristische Veränderungen. Erhöhtes Melanin und Hämosiderin findet sich am häufigsten in Schweißdrüsen, aber auch Blutgefäße und Hautgewebe können Ablagerungen enthalten. Der Nachweis oder Ausschluss einer Leberzirrhose ist entscheidend für die Prognose und das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Die Ergebnisse der Leberbiopsie haben keinen Einfluss auf die Behandlungsstrategie.

Nüchtern-Transferrin-Sättigung: Eine Nüchtern-Transferrinsättigung, die dauerhaft über 45-50 % liegt (der Referenzwert beträgt 15-50 % bei Männern und 12-45 % bei Frauen), ist der früheste Marker für eine Eisenüberladung. Patienten mit einer erhöhten Transferrinsättigung bei zwei oder mehr Gelegenheiten sollten den HFE-Gentest durchführen lassen.

Serumferritin: Der Referenzbereich liegt bei 12-150ng/ml für Frauen und 12-300ng/ml für Männer. Ferritin spiegelt erhöhte Eisenspeicher wider, kann aber auch bei Alkoholkonsum, Lebererkrankungen und akuten Krankheiten ansteigen. Wenn der Ferritinwert erhöht ist, wird empfohlen, eine weitere Probe zu nehmen, wobei der Patient nüchtern sein sollte, um den Wert ein zweites Mal zu bestimmen. Sind die Werte bei der Wiederholung immer noch erhöht, wird eine Überweisung zum HFE-Gentest empfohlen, insbesondere wenn die Transferrinsättigung ebenfalls hoch oder grenzwertig ist.

Genetische Tests: Zur Diagnose einer erblichen Form der Hämochromatose können auf der Polymerase-Kettenreaktion basierende Methoden eingesetzt werden. Die DNA kann aus Blut oder aus Wangenzellen gewonnen werden. Hereditäre Hämochromatose wird bei Patienten mit Eisenüberladung diagnostiziert, wenn der HFE-Gentest entweder C282Y-Homozygotie oder C282Y/H63D-Verbindungsheterozygotie zeigt. Ein negativer Gentest widerlegt die Diagnose nicht.

Alle erwachsenen Verwandten ersten Grades von Patienten mit hereditärer Hämochromatose sollten auf die Mutationen C282Y und H63D getestet werden. Homozygotie an der C282Y-Position des HFE-Gens ist für die Mehrzahl der Hämochromatosefälle verantwortlich. Gentests sollten mit informierter Zustimmung und angemessener Beratung durchgeführt werden.

Phlebotomie oder Venenpunktion: Wenn die Diagnose durch einen Test bestätigt wurde, sollten die Patienten zur Aderlassuntersuchung in die Hämatologie überwiesen werden. Die Phlebotomie misst das Ausmaß der Eisenüberladung und behandelt die Krankheit mit geringen Kosten und geringem Risiko. Hämatologen können auch weitere Tests empfehlen, um Eisenablagerungen aufgrund einer hämatologischen Erkrankung auszuschließen.

Phlebotomien werden in der Regel so lange durchgeführt, bis das Serumferritin auf Werte sinkt, die auf einen Eisenmangel hinweisen, und können dann alle paar Monate oder nach Bedarf fortgesetzt werden. Das entnommene Eisen lässt sich berechnen, wenn man davon ausgeht, dass 500 ml Blut etwa 250 mg Eisen enthalten. Die durch Phlebotomie entfernte Eisenmenge ist ein hervorragender Marker für die Eisenbelastung; sie basiert auf dem Blutvolumen und der Zeitspanne zwischen den Phlebotomien.

Diagnosebestätigung

Porphyria cutanea tarda. Bei der Porphyria cutanea tarda (PCT) liegt ein Defekt und eine verminderte Aktivität des fünften Enzyms der Häm-Synthese in der Leber, der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (URO-D), vor. Die verminderte Aktivität von URO-D führt zu einer Anhäufung von Porphyrinen, die im Blut zirkulieren. Die Zirkulation und die Ablagerung von Porphyrinen in der Haut führen zu einer Reaktivität mit Licht, wobei reaktive Sauerstoffspezies entstehen, die für die lichtempfindliche, blasenbildende Haut verantwortlich sind, die bei den meisten Patienten an sonnenexponierten Stellen zu beobachten ist.

Zu den weiteren Hautbefunden gehören eine erhöhte Hautbrüchigkeit, Hypertrichose im Gesicht, atrophische Narbenbildung und Milien. Die Erkrankung tritt häufig sporadisch auf, kann aber auch auf einen Mangel des Enzyms Uroporphyrinogendecarboxylase zurückzuführen sein, der durch eine autosomal dominante Genmutation verursacht wird. Bei der familiären PCT vom Typ 2 ist die URO-D-Aktivität in allen Geweben vermindert, während bei den Typen 1 (sporadisch) und 3 (familiär) das Enzym nur in den Hepatozyten vermindert ist.

Der genaue Mechanismus der Eisenüberladung bei PCT-Patienten ist unbekannt. Allerdings ist die Häufigkeit der 845A (C282Y)-Mutation bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda (PCT) deutlich erhöht, so dass Porphyria cutanea tarda ein wichtiger kutaner Marker für HFE-Mutationen oder Homozygotie sein kann. Umgekehrt kann die Vererbung einer oder mehrerer HFE-Genmutationen die Anfälligkeit für PCT erhöhen. Etwa 80 % der PCT-Patienten weisen eine leichte bis schwere hepatische Hämosiderose auf, und eine Phlebotomie zur Verringerung der Eisenspeicher und der Porphyrinproduktion verbessert das klinische Ergebnis.

HFE-Gentests sollten bei allen Patienten mit Porphyria cutanea tarda durchgeführt werden. Weitere Risikofaktoren für sporadische PCT sind die Einnahme von Malariamitteln, Alkohol oder exogenen Östrogenen sowie eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus oder Hepatitis-Viren. Die Chloroquintherapie hat sich bei der Behandlung von Patienten mit familiärer oder sporadischer PCT ohne verwandte Hämochromatose als sicher und wirksam erwiesen. Wenn ein Patient mit PCT heterozygot oder homozygot für eine HFE-Genmutation ist, sollte die Phlebotomie die Therapie der ersten Wahl sein, da Chloroquin die Serumeisenmarker bei diesen Patienten nicht so wirksam senkt.

Addison-Krankheit. Die Addison-Krankheit (Abbildung 2) ist sehr selten und entsteht durch eine unzureichende Produktion von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden durch die Nebennieren. Die Patienten können eine Verdunkelung der Haut aufweisen, die auch Bereiche umfasst, die nicht der Sonne ausgesetzt sind, insbesondere in den Handfalten, an alten Narben, im Bereich der Brustwarzen und der Wangenschleimhaut. Die Patienten haben in der Regel auch Elektrolytanomalien und einen niedrigen Blutdruck.

Abbildung 2.

Morbus Wilson. Die Wilson-Krankheit ist eine seltene genetische Störung, die einen gestörten Kupferstoffwechsel verursacht, der zu Ablagerungen von Kupfer in der Leber und anderen Organen führt. Im Gegensatz zur Hämochromatose tritt die Krankheit in der Regel im Kindes- oder Jugendalter auf und umfasst klinische Anzeichen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Sabbern, Sprachveränderungen, Koordinationsstörungen und Anomalien des Gangs und der Feinmotorik. Einige Patienten können auch zwanghaftes Verhalten, Aggression oder andere psychiatrische Befunde aufweisen.

Zusätzlich zur Hyperpigmentierung haben einige Patienten azurblaue Lunulae, eine bläuliche Färbung an der Basis der Fingernägel. Gelbsucht, Spinnenangiome, Palmarerythem und hypermelanotische Pigmentierung können durch Kupferablagerungen in der Leber entstehen. Die Kayser-Fleischer-Ringe sind pathognomonisch für die Wilson-Krankheit. Sie erscheinen als rostbraun-grüner Ring um die Hornhaut und können mit der Spaltlampe eines Augenarztes leichter gesehen werden (Abbildung 3).

Abbildung 3.

Wer ist gefährdet, diese Krankheit zu entwickeln?

Hereditäre Hämochromatose tritt am häufigsten bei Menschen nordeuropäischer Abstammung auf. Die Erbkrankheit erfordert am häufigsten eine Homozygotie am C282Y (845A)-Locus des HFE-Gens, obwohl auch eine kombinierte Heterozygotie bei C282Y und H63D sowie seltene Mutationen zu einer übermäßigen Eisenaufnahme führen können. Einer von 200 Nord-, West- und Mitteleuropäern ist homozygot für den C282Y-Lokus des HFE-Gens. Italiener, Griechen und aschkenasische Juden haben ein geringeres Risiko, da diese Bevölkerungsgruppen eine geringere Allelhäufigkeit aufweisen.

Obwohl die Penetranz eher ein Problem bei autosomal dominanten Erkrankungen ist, scheint sie auch bei der hereditären Hämochromatose ein Problem zu sein. Dreißig bis fünfzig Prozent der Personen mit homozygotem Genotyp weisen keine klinischen Anzeichen einer Hämochromatose auf. Die Ausprägung der Hämochromatose wird durch zahlreiche Faktoren beeinflusst, darunter Alkoholkonsum, Eisenaufnahme mit der Nahrung, Blutverluste im Zusammenhang mit Menstruation und Schwangerschaft sowie Blutspenden. Alter und Geschlecht spielen aus folgenden Gründen eine wichtige Rolle:

Die ersten Symptome treten in der Regel zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf, da es so lange dauert, bis sich toxische Eisenkonzentrationen ansammeln.

Klinische Symptome treten häufiger bei Männern als bei Frauen auf, da Frauen monatlich menstruieren und bei Schwangerschaften häufig Blut verlieren. Darüber hinaus haben Männer ab 50 Jahren ein höheres Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln.

Eine Eisenbelastung kann bei älteren Menschen, die bereits einer Alterung/einem Absterben der Zellen ausgesetzt sind, verstärkende Auswirkungen haben. Eine Eisenbelastung ist vor dem zweiten Lebensjahrzehnt aufgrund des höheren Eisenbedarfs bei Kindern und Jugendlichen selten. Die juvenile Hämochromatose weist einen Gendefekt auf, der sich von anderen Formen der Krankheit unterscheidet. Männer und Frauen können mit gleicher Wahrscheinlichkeit betroffen sein, und die Symptome treten in der Regel vor dem 30. Lebensjahr auf.

Der Krankheitsverlauf ist schneller und schwerer und kann hypogonadotropen Hypogonadismus und Herzversagen beinhalten. Die neonatale Hämochromatose ist durch Leberinsuffizienz gekennzeichnet und kann bei Neugeborenen schnell zum Tod führen. Neugeborene mit dieser Krankheit haben in der Regel eine starke familiäre Vorbelastung.

Lebensstil und Umweltfaktoren können eine Eisenüberladung ebenfalls verschlimmern oder verhindern. Alkoholkonsum und eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus sind beides Risikofaktoren für Zirrhose. Erhöhter Alkoholkonsum kann zu einem früheren Ausbruch der symptomatischen hereditären Hämochromatose führen, auch wenn Alkohol nicht die direkte Ursache für die erhöhte Eisenaufnahme ist. Es wurde ein Zusammenhang zwischen alkoholischer Zirrhose und erhöhten Mengen an hepatischem Hämosiderin beobachtet.

Blutspenden verringern das Fortschreiten der Eisenbelastung. Vitamin C unterstützt die Aufnahme von Eisen aus der Nahrung. Gerbstoffe im Tee hemmen die Eisenaufnahme aus der Nahrung. Protonenpumpenhemmer verändern den Säuregehalt des Darms und unterdrücken so die Aufnahme von Nicht-Häm-Eisen aus der Nahrung bei erblicher Hämochromatose.

Einige Südafrikaner brauen fermentierte Getränke in Gefäßen aus Eisen, und der Konsum großer Mengen dieser Art von Alkohol über viele Jahre hinweg kann zu einer erworbenen Hämochromatose führen. Der Eisengehalt steigt während der Gärung an, und da der Alkoholgehalt oft gering ist, können regelmäßig große Mengen konsumiert werden, insbesondere von Männern. Der tägliche Genuss kann zu einer Eisenergänzung von bis zu 50-100 mg führen, was weit über dem normalen Bedarf liegt. Das aufgenommene Eisen wird leicht absorbiert.

Patienten, die wiederholt Bluttransfusionen wegen Thalassämie major, sideroblastischer Anämie oder anderer hämatologischer Erkrankungen erhalten, können ebenfalls eine Eisenüberladung erleiden.

Was ist die Ursache der Krankheit?

Genetisch

Die meisten Fälle von hereditärer Hämochromatose werden autosomal rezessiv vererbt. Das heißt, dass zwei Kopien des veränderten Gens, eine von jedem Elternteil, erforderlich sind, damit eine Person schwere Komplikationen und eine Eisenüberladung entwickelt.

Obwohl es einige Fälle von Eisenüberladung gegeben hat, bei denen keine genetische Anomalie sequenziert werden konnte, gibt es zwei Mutationen im HFE-Gen, die bei der erblichen Form bei Erwachsenen am häufigsten vorkommen. Bei der ersten ist an Position 845 Adenin statt Guanin eingefügt, was für Tyrosin (Y) statt Cystein (C) kodiert (C282Y). Die zweite ist eine schwächere Mutation und beinhaltet den Ersatz von Guanin durch Cytosin an Position 187, was zum Einbau der Aminosäure Aspartat (D) anstelle von Histidin (H) (H63D) während der Proteinsynthese führt.

Compound-Heterozygote haben ein rezessives Gen für C282Y und eines für H63D und können auch erhöhte Eisenspeicher haben. Der aus der Heterozygotie resultierende leichte Anstieg des hepatischen Eisens kann als Kofaktor wirken, der die Ausprägung anderer Krankheiten wie Porphyria cutanea tarda (PCT) und nichtalkoholische Steatohepatitis modifiziert. Die anderen Gene, die am Eisenstoffwechsel beteiligt sind, können ebenfalls Mutationen aufweisen, doch sind diese Mutationen seltener.

In seltenen Fällen kann die Vererbung von Mutationen in vier anderen Genen (Hepcidin (HAMP), Transferrinrezeptor 2 (TFR2), Ferroportin (SLC40A1) und Hämojuvelin (HFE2, früher HJV)) Krankheiten verursachen. Mutationen in den Proteinen HFE2 und HAMP werden bei der juvenilen Hämochromatose beobachtet, die häufig bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Alter von etwa 15 bis 30 Jahren auftritt.

Pathogenese: Wie genetische Defekte zu einer erhöhten Eisenabsorption führen

Die Eisenabsorption wird in der Darmschleimhaut in Abhängigkeit von der Menge in den körpereigenen Eisenspeichern und dem Grad der Erythropoese eingestellt. Bei hereditärer Hämochromatose ist die mukosale Absorption größer als der Bedarf des Körpers. Obwohl die Eisenaufnahme durch den Eisenbedarf reguliert werden kann, hat der Körper keine ausreichenden Methoden entwickelt, um überschüssiges Eisen auszuscheiden.

Bei Eisenüberladung ist die vorhandene Eisenmenge zu groß, als dass der Körper sie bewältigen könnte. Transferrin muss die Last der sicheren Sicherung des Eisens übernehmen, wenn die Werte zu Beginn des Krankheitsprozesses ansteigen. Bei weiterem Anstieg bindet sich das Eisen an andere Proteine des Plasmakreislaufs, und diese Eisenkomplexe können das Eisen leichter freisetzen und durch Ablagerung und Oxidation in den parenchymatösen Organen den größten Schaden anrichten. Das Risiko für eine Leberzirrhose und das Auftreten von Symptomen steigt, wenn das Serumferritin über 1.000 µg/L ansteigt.

Die genaue Funktion des HFE-Proteins ist noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich um ein Membranprotein, das MHC-Klasse-1-Proteinen ähnelt und mit ß-2-Mikroglobulin interagiert. Man nimmt an, dass seine Wirkung auf die Eisenabsorption durch Assoziation mit dem Transferrinrezeptor und durch Hemmung der Interaktion des Rezeptors mit dem Plasmatransferrin erfolgt. Die Mutation 845A führt zum Austausch eines Cysteins, das normalerweise eine Disulfidbindung innerhalb des Moleküls bildet. Diese Substitution verhindert die Bindung des Proteins an ß-2-Mikroglobulin und damit den Transport des HFE-Proteins an die Zelloberfläche.

Um die Sache noch komplizierter zu machen, gibt es weitere Gene und Proteine, die an der Eisenhomöostase beteiligt sind. Die meisten dieser Wege sind noch nicht vollständig geklärt, und das derzeitige Wissen besteht aus Fragmenten des Gesamtbildes. Hepcidin, das vom HAMP-Gen kodiert wird, hat sich aufgrund seiner Rolle als negativer Regulator der Eisenaufnahme aus dem Darm als wichtig für die Eisenhomöostase erwiesen. Es bindet an Ferroportin und verhindert den Eintritt von Eisen aus dem Enterozyten in das Plasma. Man nimmt an, dass bei Hämochromatose ein Hepcidin-Mangel vorliegt, was bedeutet, dass der Übergang von Eisen aus den Enterozyten ins Plasma ungehindert erfolgt und die Anreicherung unreguliert weiterläuft. Die genauen Mechanismen, die die Hepcidin-Synthese regulieren, sind noch nicht geklärt.

Unsere Eisenbilanz bleibt aufgrund der täglichen Aufnahme von Eisen aus der Nahrung, in der Regel ein paar Milligramm pro Tag, leicht positiv. Da die tägliche Absorption in kleinen Schritten erfolgt, kann es viele Jahre dauern, bis sich die für Symptome oder langfristige Organschäden erforderlichen Werte angesammelt haben. Daher sind die meisten Patienten mit hereditärer Hämochromatose zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen 40-60 Jahre alt. Die Anhäufung von Eisen erfolgt in mehreren Phasen. Frühe oder unscheinbare Symptome wie Müdigkeit, Arthralgie und Libidoverlust treten in der Regel auf, bevor die Eisenspeicher messbar erhöht sind.

Zu diesem Zeitpunkt des Krankheitsprozesses wird dem Plasma mehr Eisen zugeführt, als benötigt wird, und die Plasmaleisenkonzentration kann durch Eisenpräparate und andere Umweltfaktoren beeinflusst werden. Daher steigen die Plasmaleisenkonzentrationen und die Plasmatransferrinsättigung an. Plasma-Transferrin ist daher der nützlichste Test, um in den frühen Stadien auf Hämochromatose zu prüfen. Im Laufe der Jahre wird mehr Eisen von den Leberhepatozyten als Ferritin und von den Makrophagen in anderen Geweben als Hepcidin gespeichert. Der nützlichste Test zur Beurteilung des Ausmaßes der Eisenspeicherung in späteren Krankheitsstadien ist die Ferritinkonzentration im Serum (Referenzwerte siehe Diagnostische Tests).

Die Eisenbelastung in anderen parenchymatösen Geweben als der Leber führt zu einer Schädigung der entsprechenden Organe, einschließlich des Herzens, der Gelenke, der Bauchspeicheldrüse, der Milz und der endokrinen Organe, obwohl die genauen Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind. Es wurde postuliert, dass überschüssiges Eisen zur Zerstörung durch freie Radikale im Körper und durch die Bildung von Hydroxylradikalen führen kann, die Polysaccharide, DNA und Enzyme schädigen.

Umweltfaktoren

Es ist wichtig zu wissen, dass nicht alle C282Y-Homozygoten eine symptomatische Hämochromatose entwickeln. Obwohl die Mehrheit der Hämochromatose-Kranken Homozygoten des C282Y-Gens sind, führt die Homozygotie nicht bei allen zum Ausbruch der Krankheit. Umweltfaktoren wie Alkoholkonsum, Bluttransfusionen und Eisensupplementierung können den Ausbruch der Krankheit beschleunigen.

Alkohol

Schwerer Alkoholkonsum verringert nachweislich die Überlebensrate bei alkoholischen Leberschäden oder Leberzirrhose und kann auch zu einem früheren Ausbruch der symptomatischen hereditären Hämochromatose führen, obwohl Alkohol nicht die direkte Ursache für die erhöhte Eisenaufnahme ist. Die Assoziation einer alkoholischen Leberzirrhose mit erhöhten Mengen an hepatischem Hämosiderin wurde beobachtet.

Anämien und Bluttransfusionen

Patienten, die an einer chronischen Anämie leiden, können ähnliche Merkmale aufweisen wie Patienten mit hereditärer Hämochromatose. Die Thalassämie major wird häufiger durch Hämochromatose kompliziert als jede andere Art von Anämie. Kongenitale dyserythropoetische Anämien sind durch eine gestörte Synthese reifer Erythrozyten gekennzeichnet und gehen häufig einer Eisenüberladung voraus. Patienten, die wegen Thalassämie major, sideroblastischer Anämie oder anderer hämatologischer Erkrankungen wiederholt Bluttransfusionen erhalten, können ebenfalls eine Eisenüberladung erleiden.

Systemische Auswirkungen und Komplikationen

Die Ablagerung von Eisen in den Parenchymzellen führt im Laufe der Zeit zu irreversiblen Organschäden, wenn die Krankheit unbehandelt bleibt. Leberzirrhose, bronchialer Diabetes mellitus, Arthritis, Kardiomyopathie und hypogonadotroper Hypogonadismus sind klinische Befunde, die auf einen höheren Schweregrad und ein späteres Stadium hinweisen.

Die Leber ist in der Regel das erste Organ, das betroffen ist, da Ferritin das wichtigste Eisenspeicherprotein in den Hepatozyten ist, und viele symptomatische Patienten weisen eine Hepatomegalie auf. Überschüssiges Eisen kann zu Kollagenbildung und Narbenbildung führen, was wiederum eine Zirrhose zur Folge hat. Portale Hypertension und Ösophagusvarizen sind bei Hämochromatose nicht so häufig wie bei alkoholischer oder viraler Zirrhose, obwohl das Vorhandensein von Spinnenangiomen und Gynäkomastie auf Alkoholmissbrauch hinweisen kann. Die hepatische Fibrose kann durch die Behandlung mit einer Venesektion zurückgehen, aber eine lang anhaltende Zirrhose ist irreversibel.

Das hepatozelluläre Karzinom ist eine wichtige Spätkomplikation, da die Wahrscheinlichkeit bei erwachsenen Hämochromatose-Patienten mit Zirrhose erhöht ist. Selbst nach Durchführung einer Venenentfernungstherapie und Entfernung des Eisens kann sich bei Patienten mit irreversiblen Leberschäden ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung liegt eine übermäßige Hautpigmentierung vor. Die charakteristische Bronzefarbe wird nicht oft beobachtet. In der Regel entsteht ein metallischer oder schiefergrauer Farbton durch erhöhte Melanin- und Eisenwerte in der Dermis. Die Pigmentierung ist in der Regel generalisiert, kann aber manchmal an den Streckseiten, der Dorsa der Hände, den Unterschenkeln, im Genitalbereich, im Gesicht, am Hals und an Narben stärker ausgeprägt sein. Bei den meisten Patienten verbessert sich die Hautfarbe durch Phlebotomie-Behandlungen und die Entfernung von Eisen.

Diabetes mellitus entwickelt sich mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Diabetes in der Familiengeschichte. Eine gestörte Glukosetoleranz kann sich auch ohne Diabetes oder Zirrhose aufgrund einer gestörten Insulinsekretion entwickeln. Eisenablagerungen treten nur in den Betazellen der Inselzellen auf und werden normalerweise nicht in den Alphazellen gefunden. Obwohl die exokrinen Zellen der Bauchspeicheldrüse am stärksten mit Eisen belastet sind, werden in den meisten Fällen keine Symptome beschrieben, die mit einer gestörten exokrinen Funktion zusammenhängen. Die gestörte Glukosetoleranz lässt sich durch Phlebotomie beheben. Wenn der Diabetes jedoch schwerwiegend wird, liegt in der Regel eine Zirrhose vor, und die Phlebotomie kann die Insulinresistenz nicht mehr umkehren.

Libidoverlust, Impotenz, Amenorrhoe, Hodenatrophie und spärliche Körperbehaarung sind die Folge von Hypogonadismus und einer Beeinträchtigung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse durch Eisenablagerungen. Der Hypogonadismus ist auf einen Gonadotropinmangel zurückzuführen, und die Beeinträchtigung liegt höchstwahrscheinlich auf der Ebene der Hypophyse, da die Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon in der Regel nicht hilfreich ist. Da die Hämosiderinablagerungen in der Hypophyse hauptsächlich in den gonadotropen Zellen lokalisiert sind, ist die Sekretion anderer Hypophysenvorder- und -hinterlappenhormone nicht drastisch beeinträchtigt.

Der Hypogonadismus kann mit den wenigen Fällen von Osteoporose zusammenhängen, die bei Hämochromatose-Patienten gefunden werden. Eine eingeschränkte Sexualfunktion ist ein sehr wichtiges Symptom, da sie häufig bei frühen Formen der Krankheit und fast immer bei jüngeren Patienten auftritt.

Arthropathie wird bei 40-85% der symptomatischen Patienten berichtet und ist oft ein frühes Beschwerdebild. Die zweiten und dritten Metakarpophalangealgelenke sind in der Regel als erste betroffen. Eine Beteiligung der proximalen Interphalangealgelenke, eine röntgenologische Verengung des Gelenkspalts und eine Knorpelzerstörung sind bei Hämochromatose häufig zu beobachten. Die Arthropathie wurde von 50 Hämochromatose-Patienten als der klinische Befund mit der größten Auswirkung auf die Lebensqualität eingestuft, so dass die Konsultation eines Rheumatologen für die Patientenbetreuung sehr wertvoll sein kann. Die Entfernung von überschüssigem Eisen hat kaum Auswirkungen auf den Hypogonadismus oder die Arthropathie.

Junge Patienten, wie die mit juveniler Hämochromatose, weisen häufig kardiale Manifestationen auf, einschließlich kongestiver Kardiomyopathie mit beidseitiger ventrikulärer Dilatation, ventrikulären ektopischen Schlägen und abflachender Inversion der T-Wellen. Herzrhythmusstörungen deuten auf eine schlechte Prognose hin. Bei jungen Patienten sind kardiale Manifestationen fast immer die Ursache für den Tod. Wird das Eisen nicht entfernt, tritt der Tod in der Regel innerhalb eines Jahres ein.

Eine kongestive Herzinsuffizienz kann sich schnell entwickeln, aber die Prognose verbessert sich drastisch, wenn das Eisen entfernt wird, bevor die Konzentrationen kritische Werte erreichen. Wird die Diagnose nicht gestellt und die Behandlung erst dann eingeleitet, wenn hohe Konzentrationen erreicht sind, dann führen eine unheilbare Krankheit und eine verkürzte Überlebenszeit zu einer schlechteren Prognose.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung der Hämochromatose bei Personen, die eine Eisenüberladung entwickelt haben, besteht aus einer lebenslangen Venenentfernung, der Überwachung des Eisenspiegels und einer Therapie, die sich auf eventuelle Organschäden bezieht.

Phlebotomie

Die Patienten müssen für die Venenentfernung an die Hämatologie überwiesen werden. Wöchentliche oder zweimal wöchentliche Aderlässe von 400-500 ml sollten durchgeführt werden, bis ein Eisenmangel erreicht ist. Sie wird auch zur Beurteilung der Eisenbelastung verwendet. Da eine 500-ml-Bluteinheit 200-250 mg Eisen enthält, sollte die entnommene Menge nach jeder Behandlung berechnet werden.

Während der Venenentfernungstherapie steigt die Eisenaufnahme im Darm auf ein hohes Niveau an und kann auch dann noch über dem Normalwert liegen, wenn ein Eisenmangel festgestellt und beibehalten wurde. Die wöchentliche Phlebotomie kann in einigen Fällen einige Jahre lang fortgesetzt werden, bevor der Ferritinspiegel im Serum unter 50 µg/L fällt. Sobald dies der Fall ist, wird die Phlebotomie je nach Bedarf durchgeführt, um den Ferritinspiegel zwischen 50 und 100 µg/L zu halten.

Chelatbildner

Bei schwerer Anämie oder Hypoproteinämie können Chelatbildner wie Deferoxamin hilfreich sein. Deferasirox (Exjade) ist ein neuerer oraler Chelatbildner, der bei Thalassämie und sekundärer Eisenüberladung wirksam ist. Seine Rolle bei primärer Eisenüberladung ist noch nicht geklärt. Deferoxamin kann ebenfalls wirksam sein, aber das Medikament kann aufgrund der Art der Verabreichung unbequem und teuer sein.

Behandlung von Organschäden

Eine Überweisung an entsprechende Spezialisten wird empfohlen. Der Verlust der Libido und die Veränderung der sekundären Geschlechtsmerkmale werden in der Regel mit Hormonersatz oder Gonadotropintherapie behandelt. Das Ausmaß der kardialen Beteiligung kann durch Röntgenaufnahmen, Elektrokardiographie und andere kardiale Tests beurteilt werden, bevor die Venenbehandlungen eingeleitet werden. Alkoholkonsum sollte gänzlich vermieden werden, da er das Zirrhose-Risiko erhöht.

Optimaler therapeutischer Ansatz für diese Krankheit

Lebenslange Venenentfernung und Überwachung des Eisenspiegels sind in der Regel notwendig und stellen die Behandlung der Wahl dar, da mit dem nicht-invasiven Verfahren die Eisenüberladung beurteilt werden kann. Die Behandlung von Organschäden folgt dem klassischen Management des jeweiligen Organsystems durch Überweisung an einen entsprechenden Spezialisten. Die Hautpigmentierung nimmt mit der Entfernung des Eisens ab.

Neuere orale Eisenchelatoren wie Deferipron und Deferasirox sind vielversprechend für diejenigen, die eine Phlebotomie nur schwer vertragen, doch gibt es derzeit keine Studien, die als Richtschnur dienen könnten. Deferoxamin ist ebenfalls wirksam, insbesondere bei Eisenüberladung infolge von Anämien. Allerdings muss das Medikament durch nächtliche subkutane Infusionen verabreicht werden, was unpraktisch ist. Außerdem ist die Deferoxamin-Behandlung teuer.

Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose, denen Protonenpumpeninhibitoren (PPI) verschrieben wurden, wurde eine Verringerung sowohl der Absorption von Nicht-Häm-Eisen aus der Nahrung als auch des Bedarfs an Venenentnahmen beobachtet. Obwohl es nur wenige Daten über den Einsatz und die Wirksamkeit bei Hämochromatose gibt, sollten sie in Zukunft als Ergänzung zur Phlebotomie in Betracht gezogen werden.

Patientenmanagement

Verwandte ersten Grades von Patienten mit Hämochromatose, C282Y-Homozygoten und Compound-Heterozygoten sollten mit dem HFE-Gentest, der Nüchtern-Transferrin-Sättigung und Ferritin getestet werden. Genetische Tests bei Familienmitgliedern sollten auch dann durchgeführt werden, wenn die Eisenuntersuchungen normal sind, da einige C282Y-Homozygote später im Leben eine Eisenüberladung entwickeln. Spätkomplikationen wie Bronzediabetes und Zirrhose können verhindert werden, wenn die Mutation erkannt wird, bevor die Eisenspeicher toxische Werte erreichen.

Regelmäßige Blutspenden können vor Eisenüberladung schützen und werden empfohlen. Auch der Verzicht auf Eisen- und Vitamin-C-Präparate ist sowohl für asymptomatische Personen als auch für Personen, die sich einer Aderlassbehandlung unterziehen, hilfreich. Es sollten Diäten durchgeführt werden, die die Menge des absorbierbaren Eisens einschränken. Der Patient muss in der Regel alle paar Monate oder nach Anweisung lebenslange Kontrolluntersuchungen einplanen.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die beim Patientenmanagement zu berücksichtigen sind

Das Fibroserisiko sollte bei Hämochromatose-Patienten überwacht werden, die auch Psoriasis haben und eine Methotrexat-Therapie erhalten. Bei einer chronischen HCV-Infektion sind HFE-Mutationen nicht häufiger, aber einige Patienten haben ein erhöhtes hepatisches Eisen. Vor Beginn einer antiviralen Therapie bei diesen Patienten ist es sinnvoll, eine Phlebotomie durchzuführen, um überschüssige Eisenspeicher zu entfernen, da dies die Leberenzymwerte senkt. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen Homozygotie bei C282Y und venösen Beingeschwüren.

Was ist bewiesen?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Dies ist einer der führenden Texte über Erbkrankheiten. Die Kapitel bieten eine gründliche Beschreibung von Erbkrankheiten und angeborenen Stoffwechselstörungen. In der 8. Auflage werden Mutationen und die von ihnen verursachten Krankheiten sowie die Pathogenese sehr detailliert erläutert. Obwohl die letzte Veröffentlichung aus dem Jahr 2000 stammt, wurden die Kapitel von renommierten Experten auf diesem Gebiet verfasst. Teil 14, Kapitel 127 über Hämochromatose wurde von Autoren verfasst, die einen bedeutenden Beitrag zum Gebiet der Genetik geleistet haben, darunter Ernest Beutler und Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler war ein Hämatologe und biomedizinischer Wissenschaftler, der Daten beisteuerte, die zur Erklärung der Ätiologie von Anämien, der Gaucher-Krankheit, Störungen des Eisenstoffwechsels und der Tay-Sachs-Krankheit führten. Er gehörte auch zu den ersten, die die X-Inaktivierung als genetische Grundlage des Gewebemosaizismus bei weiblichen Säugetieren identifizierten, und wurde von der American Society of Hematology mit dem Award for Lifetime Achievement ausgezeichnet. Dr. Arno G. Motulsky ist emeritierter aktiver Professor für Medizin und Genetik, Oberarzt am University of Washington Hospital, Abteilung für medizinische Genetik, Medizinische Fakultät der University of Washington, Seattle Washington. Er wurde von der American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) mit dem Lifetime Achievement Award ausgezeichnet und ist der Begründer des Bereichs Pharmakogenetik. Das Kapitel über Hämochromatose bietet eine ausführliche Erläuterung der genetischen Defekte, der Pathogenese und der Behandlungsmöglichkeiten für diese und andere genetische Erkrankungen.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. „HLA-gebundene Hämochromatose und andere Formen der Eisenüberladung“. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Dr. Peter D. Bloom und A. Patrick MacPhail sind Dozenten an der medizinischen Fakultät der University of the Witwatersrand Medical School in Johannesburg, Südafrika. Dr. Victor R. Gordeuk ist Direktor des Zentrums für Sichelzellenanämie, Direktor der Abteilung für Hämatologie und Onkologie und Professor für Medizin am College of Medicine des George Washington University Medical Center in Washington, DC. Jede Ausgabe von Dermatologic Clinics konzentriert sich auf ein einzelnes Thema, das für die Diagnose und Behandlung von dermatologischen Erkrankungen relevant ist, und soll Informationen für praktizierende Ärzte und Assistenzärzte bieten. Der Artikel HLA-gebundene Hämochromatose und andere Formen der Eisenüberladung stand unter dem Zeitschriftenthema „Genodermatosen mit malignem Potenzial“. Der Artikel erörtert die potenziell erhöhte Anfälligkeit von Patienten mit HLA-gebundener Hämochromatose und afrikanischer Eisenüberladung für hepatozelluläres Karzinom.)

Englander, L, Friedman, A. „Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations“. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Das Journal of Drugs in Dermatology ist eine von Fachleuten begutachtete Publikation, die Informationen über Methoden, Techniken und Arzneimitteltherapie liefert. Es ist die offizielle Publikation der International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) und der Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Sie erreicht 14.500 dermatologische Fachleute. „Eisenüberladung und Hautkrankheiten: Schwerpunkt auf klinisch-pathologischen Korrelationen“ ist eine Übersichtsarbeit, die sich mit Krankheiten befasst, bei denen Eisen eine Rolle spielen kann, darunter hereditäre Hämochromatose, Porphyria cutanea tarda, chronische Venenerkrankungen, diabetische Wunden, Sonnenbrände und Hautkrebs. Es bietet auch eine kurze Zusammenfassung des normalen Eisenstoffwechsels.)

Habif, T. „Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy“. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif schuf mit Clinical Dermatology eines der populärsten und beliebtesten dermatologischen Werke: A Color Guide to Diagnosis and Therapy“ eines der beliebtesten dermatologischen Bücher. Auf diesen Seiten vermittelt Dr. Habif sein Wissen über Diagnose, Erscheinungsbild und Symptome, Behandlungen und Komplikationen dermatologischer Erkrankungen. Der Text ist übersichtlich in die wichtigsten Kategorien dermatologischer Erkrankungen gegliedert und wird mit Texten, Tabellen und vielen Bildern prägnant erläutert. Das Buch ist nicht nur für Dermatologen und Assistenzärzte der Dermatologie geeignet, sondern wird auch von Allgemeinmedizinern in ihren Praxen verwendet.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. „Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis“. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Generalisierter Juckreiz ist selten das Hauptsymptom der Hämochromatose. Dr. Kluger, Dr. Raison-Peyron, Dr. Rigole, Dr. Bessis, Dr. Blanc und Dr. Guillot stellen jedoch einen Fall vor, in dem Juckreiz die Hauptbeschwerde eines Patienten war, bei dem später eine hereditäre Hämochromatose diagnostiziert wurde. Diese Referenz liefert Denkanstöße für Dermatologen, die an Prurigo oder generalisiertem Pruritus leiden. Der Fall wird in einer internationalen, von Experten begutachteten Fachzeitschrift für Dermatologie und Venerologie vorgestellt.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. „A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, Methotrexat und genetische Hämochromatose“. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central bietet Hunderte von Zeitschriften zu Themen aus Wissenschaft, Technologie und Medizin. Alle veröffentlichten, von Experten begutachteten Artikel sind kostenlos und ständig online verfügbar. Der Artikel „A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, Methotrexat und genetische Hämochromatose“ befasst sich mit den Problemen, auf die ein Arzt stoßen kann, wenn er einem Patienten mit Psoriasis und hereditärer Hämochromatose eine Methotrexat-Therapie verabreicht. Es handelt sich also um eine spezifischere Referenz und ist nicht als allgemeine Erklärung für Hämochromatose gedacht. Die Autoren, Dr. Joseph Mathew und May Y. Leong, arbeiten beide in der Abteilung für Histopathologie am Royal Cornwall Hospital in Truro, Vereinigtes Königreich, und nutzen daher ihren Hintergrund in der Pathologie, um über Risikofaktoren für Leberfibrose bei dieser Untergruppe von Patienten zu sprechen.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. „Haemochromatosis and family testing. What should a GP do“. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician ist die offizielle Zeitschrift des Royal Australian College of General Practitioners, die australische Allgemeinmediziner, Forscher und Ausbilder durch Diagnose und Behandlung führen soll, indem sie relevante Informationen in prägnanten Beschreibungen und Abbildungen darstellt. Dr. Jennifer Newstead, Martin Delatycki und Mary Anne Aitken liefern eine praktische und schnelle Beschreibung der Hämochromatose, der Diagnose und der Behandlung und veranschaulichen die Anwendung der bereitgestellten Informationen anhand von zwei Fallstudien.)

Pietrangelo, A. „Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment“. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Der Artikel von Dr. Antonello Pietrangelo gibt einen Überblick über die Hämochromatose aus einer gastroenterologischen Perspektive. Gastroenterology ist die offizielle Zeitschrift des Instituts der American Gastroenterological Association (AGA). Die darin enthaltenen Informationen umfassen sowohl Grundlagen- als auch klinische Wissenschaften sowie Übersichtsartikel zu wichtigen Themen. Der vorliegende Artikel befasst sich mit der Hämochromatose und erläutert die Pathogenese, Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung. Dr. Pietrangelo arbeitet in der zweiten Abteilung für Innere Medizin und im Zentrum für Hämochromatose an der Universität Modena in Modena, Italien. Gastroenterology steht auf Platz 1 von 65 Zeitschriften in der Kategorie Gastroenterologie und Hepatologie in den Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. „Grundlagen der Inneren Medizin“. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine ist das weltweit meistverkaufte medizinische Lehrbuch und ein maßgebliches Nachschlagewerk für praktizierende Ärzte, Assistenzärzte und Studenten während ihrer Famulatur. In dem Buch werden Krankheitsprozesse anhand von Symptomen, Behandlungsmöglichkeiten und -stufen sowie pathophysiologischen Abschnitten erläutert. Die letzten Aktualisierungen für die 17. Auflage sind vom 2. Oktober 2007. Es handelt sich also um eine relativ aktuelle Quelle. Die Autoren sind alle führend in der Inneren Medizin: einige arbeiten für das National Institute of Health, andere arbeiten und lehren an renommierten medizinischen Zentren und Universitäten wie der Harvard Medical School, der University of California und der Northwestern University, Feinberg School of Medicine in Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. „Factors influencing disease phenotype and penetrance in haemochromatosis“. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Die Humangenetik befasst sich mit allen Themen innerhalb des weiten Feldes der Humangenetik, einschließlich Genstruktur und -organisation, Krankheitsassoziationsstudien, Molekulardiagnostik und Krebsgenetik neben zahlreichen anderen Themen. Der Artikel „Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis“ (Faktoren, die den Krankheitsphänotyp und die Penetranz bei HFE-Hämochromatose beeinflussen) gibt einen Überblick über die Beteiligung von Hepcidin an der Eisenhomöostase, die Penetranz und Expressivität bei HFE-Hämochromatose, den Einfluss verschiedener Modifikatoren bei Hämochromatose und den Einfluss von Mausmodellen auf unser Verständnis der Krankheit. Dr. J. Rochett und Kaiss Lassoued schreiben von der Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine in Amiens, Frankreich. Dr. G. Le Gac und C. Férec arbeiten am Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne in Brest, Frankreich. Dr. K.J. H. Robson ist derzeit am Weatherall Institute of Molecular Medicine und an der University of Oxford, John Radcliffe Hospital in Oxford, Vereinigtes Königreich, tätig)