Glukokortikosteroid bei der Behandlung schwerer Lungenentzündungen

Abstract

Atemwegserkrankungen wie Lungenentzündungen stellen weltweit eine große gesundheitliche Belastung dar; unbehandelte Lungenentzündungen können sich zu schweren Lungenentzündungen entwickeln und in der Folge zu tödlichen Episoden von Mortalität und Morbidität führen. Das Gleichgewicht zwischen den Entzündungsmediatoren ist entscheidend für den Ausgang der Lungeninfektion; die Beseitigung der eingedrungenen Krankheitserreger wurde durch die Freisetzung von Zytokinen und anderen Entzündungsmediatoren aus den Alveolarmakrophagen und Glukokortikoidsteroiden (GCs) gekennzeichnet, die auf die Entzündungskomponente wirken. Die Behandlung schwerer Lungenentzündungen mit GCs wird seit Jahren mit unschlüssigen Ergebnissen entwickelt. In vielen Fällen wurden GCs empirisch verabreicht, ohne dass es dafür klinische Beweise gab. Neuere Studien bewerten die positiven Auswirkungen auf die Behandlung schwerer Lungenentzündungen, indem sie eine spezifische Dosierung, einen bestimmten Zeitraum der Verabreichung und eine schrittweise Verabreichung vorschlagen.

1. Hintergrund

Schwere Lungenentzündungen stellen aufgrund der hohen Mortalitäts- und Morbiditätsrate, die diesen Episoden zugeschrieben wird, ein großes Problem für Ärzte dar. In den vergangenen Jahrzehnten wurden zahlreiche Strategien umgesetzt, um das Ergebnis von Patienten mit schweren Lungeninfektionen zu optimieren. Der Zustand der Immunkompromittierung während einer schweren Lungenentzündung ist mit multiplen arzneimittelresistenten Infektionen verbunden, die zu schwerem hypoxämischen Atemversagen, septischem Schock und tödlichem Ausgang in Verbindung mit Syndromen multipler Organdysfunktion beitragen können. Es wird davon ausgegangen, dass nicht nur die Besiedlung durch Bakterien die Hauptverantwortung trägt, sondern dass auch eine überschießende Entzündungskaskade im Kern der Immunreaktion verantwortlich ist. Heutzutage reicht die antimikrobielle Therapie nicht mehr aus, um die Sterblichkeitsrate bei schwerer Lungenentzündung signifikant zu senken, so dass eine zusätzliche Therapie, wie z. B. GCs, einen wichtigen Beitrag zur besseren Heilung der Lungenentzündung leisten kann. Wenn sie nicht richtig behandelt wird, kann eine schwere Lungenentzündung zu verschiedenen Komplikationen führen, darunter akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und Sepsis. Sie sind durch eine anhaltende Lungenentzündung und eine alveolär-kapillare Störung gekennzeichnet und betreffen häufig schwerkranke Patienten mit einer geschätzten Sterblichkeitsrate von mehr als 50 %. Wir haben neuere Berichte untersucht, um zu klären, ob systemische Kortikosteroide einen Einfluss auf die Ergebnisse von Patienten mit schwerer Lungenentzündung haben. Darüber hinaus untersuchten wir mögliche Erklärungen für den Mechanismus der Rolle von Kortikosteroiden bei schwerer Lungenentzündung.

2. Rolle von Glukokortikosteroiden bei Sepsis und ARDS

ARDS ist weit verbreitet und verläuft häufig tödlich; zwei pathologische Merkmale der Lunge, die von Lungenfibrose und Sepsis abgeleitet sind, sekundär zur Lungenentzündung, sind die primäre Ätiologie des Todes bei Patienten mit spätem ARDS (>3 Tage). Die Zytokinwerte TNF, IL-6 und IL-10 waren bei CAP (82 %) mit tödlicher schwerer Sepsis am höchsten und bei CAP ohne schwere Sepsis am niedrigsten.

Seit vielen Jahrzehnten haben viele Studien die Bedeutung von GCs bei Schock oder Sepsis zur Senkung der Sterblichkeit beobachtet; dennoch handelt es sich um nicht schlüssige Ergebnisse. Anfangs wurde akzeptiert, hochdosierte Steroide, entweder Methylprednisolon (30 mg/kg) oder Dexamethason (3-6 mg/kg), in geteilten Dosen für 1 bis 2 Tage zu verabreichen, um Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu behandeln, doch später zeigte sich, dass hochdosierte GCs möglicherweise schädlich sind und die Sterblichkeit nicht senken können. Schließlich wurde der Enthusiasmus, die Wirksamkeit von GCs zu bewerten, immer noch zum Thema.

Niedrige Dosen von GCs verringerten jedoch erfolgreich die Sterblichkeitsrate. Mehrere Meta-Analysen bestätigten den Überlebensvorteil und den hämodynamischen Vorteil beim Einsatz von niedrig dosiertem Hydrocortison . Eine frühere klinische Studie mit niedrig dosiertem Methylprednisolon (mit einer Ladedosis von 1-2 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg pro Tag) in einer frühen Phase des postoperativen ARDS zeigte eine Unterdrückung der Fibroproliferation als frühe Reaktion auf die Lungenschädigung und eine Verringerung des CRP. Verbesserte Ergebnisse, wie z. B. eine signifikante Verringerung von Zytokinen im Plasma und in der BALF, ein verbesserter Oxygenierungsindex, ein verringerter Lungenverletzungs-Score und MODS zeigten ebenfalls einen Nutzen von GCs beim späten ARDS. Im Gegensatz dazu waren hochdosierte Steroidtherapien mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden.

Schließlich wurde eine neue Empfehlung, das Surviving Sepsis Campaign (SSC)-Protokoll, als internationale Bewertung zur Verringerung der Sterblichkeit aufgrund eines septischen Schocks entwickelt. Es fasst einige wichtige Punkte zusammen: eine Stress-Dosis-GCs-Therapie, die nur bei septischem Schock gegeben wird, nachdem festgestellt wurde, dass der Blutdruck schlecht auf eine Flüssigkeits- und Vasopressor-Therapie anspricht. Hohe Dosen von GCs, vergleichbar mit >300 mg Hydrocortison täglich, können bei schwerer Sepsis oder septischem Schock nicht verabreicht werden. Die Studie legt auch nahe, dass GCs nicht zur Behandlung von Sepsis verabreicht werden können, wenn kein Schock vorliegt.

3. Zytokinexpression bei schwerer Lungenentzündung

Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Übertragung von Signalen von Zelle zu Zelle im Rahmen der Immunantwort. Die entscheidende Rolle der Entzündung in der Lunge hängt von der Expression einer komplexen Gruppe von proinflammatorischen Mediatoren und der Zytokinreaktion ab. Der Schweregrad der Lungenentzündung steht in engem Zusammenhang mit erhöhten unkontrollierten Zytokinen. In einer Kohorte, in der eine schwere Sepsis als CAP mit anschließender Organdysfunktion und Mortalität untersucht wurde, zeigte sich, dass die Zytokinwerte bei 82 % aller Patienten mit CAP erhöht waren, wobei die Zytokinkonzentrationen zu Beginn am höchsten waren, sich in den ersten Tagen rasch abschwächten, aber in der ersten Woche erhöht blieben. Das Aktivitätsniveau des proinflammatorischen IL-6 und des entzündungshemmenden IL-10 Zytokins stieg vor der Mortalität signifikant an.

Montón et al. wiesen in ihrer Studie nach, dass bei Patienten, die GCs erhielten, die Konzentrationen von TNF-α, IL-1β, IL-6 und CRP im Serum und in der BAL (bronchoalveoläre Lavage) bemerkenswert gesenkt waren. In neueren Studien wurde auch beobachtet, dass die Produktion von IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, Makrophagen-Entzündungsprotein-1a, monozytenchemotaktischem Protein-1, von Keratinozyten stammendem Chemokin (KC) und Interferon-g durch die Kombination von Clarithromycin und Dexamethason besser unterdrückt werden kann.

4. Mechanismus Wirkung von Glucocorticosteroid (GCs)

Die entzündungshemmende und Immunsuppression Prozess der GCs definiert, um zwei Mechanismen: genomischen Mechanismus und nicht-genomischen Mechanismus, die vor bedeutet direkt DNA-Bindung (Transaktivierung) daher Inaktivierung Transkriptionsfaktor (Transrepression) . Erstens bindet das ligandenaktivierte GRa als Homodimer an das auf Glucocorticosteroid reagierende Element (Gre) in den Zielgenen und induziert die Transkription des DNA-Codes, was als Transaktivierung bezeichnet wird. Zweitens wird der Cross-Talk-Mechanismus als Regulierung der Genexpression, bei der GC-ligandierte GRs entzündliche Transkriptionsfaktorproteine wie Nuklearfaktor-B (NF-B) und Aktivatorprotein-1 (AP-1) hoch- oder herunterregulieren, als Transrepression bezeichnet.

Ein weiterer Mechanismus ist die GC-Signalübertragung durch membranassoziierte Rezeptoren und Second Messenger, die als nichtgenomische Wege beschrieben werden. Diese Wirkungsweise umfasst Mechanismen, die nicht direkt und zunächst die Genexpression beeinflussen, und deren Wirkung nicht durch Hemmstoffe der Gentranskription abgeschwächt wird. Zu den nicht-genomischen Mechanismen gehört die Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthetase (eNOS). Die Bindung von GCs an die GR stimuliert die Phosphatidylinositol-3′-Kinase und die Akt-Kinase, was zur Aktivierung der eNOS und zur Stickoxid-abhängigen Vasorelaxation führt. Stickoxide sind an vielen Entzündungserscheinungen beteiligt, einschließlich der Gefäßerweiterung und der Rekrutierung von Entzündungszellen. Die Dysregulation der systemischen Entzündung, die mit einer übermäßigen Produktion des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors Nuclear Factor KappaB (NF-B) und einer fehlenden hemmenden Wirkung des entzündungshemmenden Transkriptionsfaktors GCs-Rezeptor einhergeht, ist von zentraler Bedeutung für die Pathogenese der pulmonalen und extrapulmonalen Organdysfunktion bei ARDS-Patienten.

Trotz ihrer ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirksamkeit wird der Einsatz von GCs als Therapeutika häufig aufgrund von zwei großen Nachteilen eingeschränkt. Erstens geht eine Langzeitbehandlung mit GCs oft mit schweren Nebenwirkungen einher, wie z. B. Diabetes, erhöhtes Infektionsrisiko, Osteoporose, Bluthochdruck und so weiter. Auch das Auftreten von Resistenzen gegen GCs schränkt viele GC-basierte Therapien ein. Der zweite Grund ist, dass die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) unter normalen Bedingungen die Sekretion von GCs reguliert; eine Unterdrückung der HPA-Achse und eine Nebenniereninsuffizienz können dazu führen, dass die Aktivität der GCs nicht ausreicht, um die Entzündungsreaktion bei Patienten mit schweren Erkrankungen zu regulieren. Nur wenige Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen der Nebennierenfunktion und dem Schweregrad der Lungenentzündung. Es wurde berichtet und gezeigt, dass eine erhöhte Serumcortisolkonzentration mit dem Schweregrad und der Sterblichkeit bei CAP zusammenhängt.

Die schlechte Prognose bei ARDS-Patienten wird häufig mit dem Versagen der aktivierten GRs in Verbindung gebracht, die Transkription von Entzündungszytokinen zu unterdrücken, während gleichzeitig peripher erzeugtes TNF-α, IL-1β und IL-6 die HPA-Achse unabhängig oder synergistisch stimulieren und somit indirekt die Immunantwort unterdrücken können. Eine Veränderung der GR-Bindungsaffinität wurde auch bei schwerer Sepsis und septischem Schock nachgewiesen.

Wie von Annane et al. beschrieben, wurden Patienten als CIRCI-Patienten eingestuft, wenn der Ausgangswert des Serumcortisols ≤10 μg/dL ist oder wenn der Anstieg des Serumcortisols nach Cosyntropin-Stimulation ≤9 μg/dL ist. Sie schlugen auch vor, dass der Metyrapon-Test ein nützliches Instrument für die Diagnose von CIRCI sein könnte. Derzeit empfiehlt die Surviving Sepsis Campaign, dass bei septischem Schock eine anfängliche intravenöse Hydrocortisontherapie von 200 mg/24 Stunden in Betracht gezogen werden sollte, wenn die Patienten nicht angemessen auf die Flüssigkeitsreanimation und Vasopressoren ansprechen.

6. Die Rolle von Glucorticosteroid bei schwerer Lungenentzündung: Klinische Evidenz

Schwere Lungenentzündungen sind eine der Hauptursachen für die Aufnahme in die Intensivstation bei septischen Patienten, wobei die Häufigkeit von Lungenentzündungen mit dem Alter, septischem Schock, unzureichender Antibiotikabehandlung, respiratorischem Versagen, akuter Lungenverletzung und anderen komplexen Faktoren, die mit dieser schlechten Prognose zusammenhängen, zunimmt. Der Einsatz von GCs wurde in den letzten 50 Jahren kontrovers diskutiert. Bereits 1974 überprüften Weitzman und Berger als Pioniere das klinische Studiendesign von Studien, in denen über den Einsatz von GCs bei bakteriellen Infektionen berichtet wurde. Zu Beginn des letzten Jahrzehnts wurde die hochdosierte Gabe von GCs von den Ärzten allgemein akzeptiert. Im Jahr 1995 ergaben Meta-Analysen keinen Nutzen für hochdosierte GCs bei Sepsis und septischem Schock, und in den folgenden Jahren ergab eine weitere Meta-Analyse einen Nutzen für eine lange Dauer niedrigdosierter GCs.

Innovative Behandlungen von GCs bei schwerer Lungenentzündung sind aus dem Bereich des septischen Schocks hervorgegangen. Zunächst untersuchten Marik et al., dass es keinen Unterschied zwischen der Placebo- und der niedrig dosierten Hydrocortison-Gruppe (10 mg/kg) gab; im Gegensatz dazu wurde die Rolle von hoch dosierten GCs (mittlere SD-Dosis von i.v. Methylprednisolon 677 508 mg für 9 7 Tage) von Montón et al. bewertet, die zeigten, dass GCs die systemischen und Lungenentzündungsreaktionen (IL-6, BAL-Neutrophilenzahl und CRP) bei mechanisch beatmeten Patienten verringerten. Trotz des Nutzens dieser Studie fehlt es an Stichprobengröße, und es sollte beachtet werden, dass die Verwendung von Breitbandantibiotika die Entzündungsreaktion in den Alveolarzellen abschwächen und die durch die mechanische Beatmung verursachte Lungenschädigung lindern kann, wie dies in einem Experiment mit Mäusen in vitro beobachtet wurde.

Der Einsatz von GCs wurde immer wieder diskutiert; die Verwendung von GCs in Stress- oder niedriger Dosierung bei Patienten mit septischem Schock verbessert jedoch die hämodynamische Funktion und bietet einen Überlebensvorteil. Daher wurde es zu einem Wendepunkt, niedrige Dosen von GCs wurden erfolgreich in vorläufigen Sepsis kompliziert mit schweren CAP verabreicht, es zeigte einige Vorteile durch die Verringerung der Sterblichkeit, mechanische Beatmung verwenden und Länge des Aufenthalts. Obwohl diese Studie eine positive Wirkung von GCs zeigt, kann die geringe Anzahl der Teilnehmer die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen, wie dies auch bei früheren Studien der Fall war. Diese Untersuchungen haben den Enthusiasmus für die Bewertung einer niedrig dosierten GC-Behandlung bei Patienten mit schwerer Lungenentzündung neu entfacht. Die bestätigenden potenziellen Vorteile, einschließlich Überlebensvorteil, verringerte die Anzahl der Organsystemausfälle, die Dauer der Intensivstation und der mechanischen Beatmung , während andere einen gewissen Nutzen zeigten; zwei Studien in Endergebnisse wurden widersprochen oder sogar in begleitenden unerwünschten Wirkungen erhöht .

Snijder et al. zeigten in einer Studie an 213 CAP-Hospitalisierten, dass 40 mg Prednisolon für 7 Tage oder Placebo, zusammen mit Antibiotika, keinen Unterschied im klinischen Ergebnis, keinen Rückgang der CRP-Werte oder schnellere Abschwächung des Fiebers zeigten und sogar zu einem späten Versagen führten. Das Ergebnis zeigte eine häufigere Hyperglykämie (2,3 % gegenüber 0,9 % mit ) sowie eine Superinfektion (2,1 % gegenüber 1,9 % ), und ein Patient in der Placebogruppe entwickelte eine Pilzinfektion, nachdem er mit Hydrocortison behandelt worden war. Die widersprüchlichen Ergebnisse von Snijder et al. hinsichtlich der Einbeziehung von Patienten mit nicht schwerer Lungenentzündung führten zu einer höheren Rate an unerwünschten Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen können aufgrund von Resistenzen gegen Antibiotika oder GCs selbst auftreten.

Das Auftreten einer Rebound-Entzündung nach anfänglicher Unterdrückung durch GCs wird zu einem wichtigen Thema. In diesem Zusammenhang hemmen GCs Zytokine und andere Entzündungsmediatoren, die durch bakterielle Infektionen beschleunigt werden und für den Wirt schädlich sein können. Allerdings bringt die Verwendung von GCs auch einen großen Einfluss auf die Immunfunktion von Makrophagen und Granulozyten als die wichtigsten Zellen der Wirtsabwehr gegen Bakterien. Die Vermutung einer Rebound-Entzündung wird durch einen höheren CRP-Wert in der Prednisolon-Gruppe nach 2 Wochen belegt, der in der ersten Woche zunächst gesunken war. Dies deutet wahrscheinlich auf die Tatsache hin, dass GCs in der ersten Woche einen Nutzen haben, sei es durch den Mechanismus der Zytokinsuppression, die Aktivierung des adrenergen Systems oder die Verbesserung der relativen Nebenniereninsuffizienz, aber die Vorsicht bei ihrer Verwendung sollte weiter untersucht werden, einschließlich der Anfälligkeit für Infektionen.

Wie bereits erwähnt, waren die in den frühen 1990er Jahren veröffentlichten Studien beeindruckend mit „Mega“-Dosen von GCs, bei denen entweder Methylprednisolon (30 mg/kg) oder Dexamethason (3-6 mg/kg) über 2 Tage verteilt oder als einzelne Bolusdosis verabreicht wurden. Danach ergaben Studien Hinweise auf Schäden und einen dramatischen Anstieg der Sterblichkeit bei der Behandlung von Sepsis mit hochdosierten GCs. Schließlich wurden niedrige Dosen von GCs <300 mg/Tag in Sepsisstudien erfolgreich eingesetzt. Heutzutage werden für den Einsatz von GCs bei septischem Schock 200-300 mg/Tag Hydrocortison empfohlen.

Die zugrundeliegenden Hypothesen über erfolgreiche niedrig dosierte GCs in diesen Dosen dämpften einige Entzündungsreaktionen . Eine verbesserte vasopressorische Reaktionsfähigkeit der peripheren Gefäße, ein erhöhter mittlerer arterieller Druck und ein erhöhter systemischer Gefäßwiderstand stärken die angeborene Immunität bei Patienten mit septischem Schock und Gerinnungsstörungen infolge einer Infektion. Dies sind die Hauptgründe, warum niedrig dosierte GCs in zwei großen Studien empfohlen wurden. Daher können Ärzte den Schock umkehren und das Überleben mit GCs verbessern, wie in der prospektiven, doppelblinden Studie von Keh et al. gezeigt wurde. Tatsächlich könnte diese Art von Strategie auch bei schwerer CAP funktionieren; allerdings dürfte die Therapiedauer 3 Tage bis 2 Wochen betragen, wobei die Dosis langsam und schrittweise verringert wird. In der Studie von Meijvis et al. wurden GCs einmal täglich für 3 Tage verabreicht, in der Studie von Yildiz et al. wurden GCs mit einer kontinuierlichen Infusion für 7 Tage verabreicht, in der Studie von Confalonieri et al. wurden GCs für ungefähr 11,4 Tage verabreicht. Im Gegensatz dazu zeigten die Analyseergebnisse von Salluh et al. mit einer 7-tägigen kontinuierlichen oder oralen Verabreichung keine Verbesserung des klinischen Ergebnisses; außerdem gab es Hinweise auf eine Rebound-Entzündung.

7. Die Rolle von Glucorticosteroid bei bestimmten Erkrankungen

Die durch Atemwegsviren verursachten Krankheitsverläufe werden häufig durch eine schwere Lungenentzündung kompliziert. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass die Wechselwirkungen zwischen dem Pandemiestamm und sekundären bakteriellen Erregern der Atemwege mit der hohen Inzidenz von ARDS und Lungenschäden zusammenhängen. Frühere Studien deuten darauf hin, dass das Fortschreiten der Krankheit bis hin zum Lungenversagen trotz abnehmender viraler Replikation in erster Linie durch das Immunsystem des Wirts vermittelt wird. Im Lungenparenchym werden enorme Mengen verschiedener proinflammatorischer Zytokine freigesetzt. Es gibt Hinweise darauf, dass durch die Gabe von Kortikosteroiden eine angemessene Kontrolle der übermäßigen Entzündung erreicht werden kann.

7.1. Influenza

Bei den meisten Patienten mit pandemischer Influenza A/H5N1 und einem Teil der Patienten mit saisonaler und pandemischer H1N1-Influenza verschlechtert sich der Gesundheitszustand, und es besteht die Gefahr, dass sie schnell eine refraktäre Hypoxämie entwickeln, die eine mechanische Beatmung erforderlich macht, was häufig zu schwerer Lungenentzündung, ARDS und MODS führt. Die Bewertung der Behandlung mit GCs bei der Vogelgrippe beim Menschen ist begrenzt und es fehlen Fälle. GCs wurden klinisch bei der Behandlung von H5N1-Patienten mit ARDS in Hongkong, Vietnam, Indonesien und Thailand eingesetzt; in Bezug auf Störfaktoren gab es keine Hinweise auf eine vorteilhafte Therapie von GCs bei H5N1-Patienten.

Später wurden nur wenige Tierstudien zum Einsatz von GCs bei Vogelgrippe durchgeführt. Die Wirksamkeit von Dexamethason, einem potenten und langwirksamen Glukokortikoid, war bei der Hemmung der Entwicklung des akuten respiratorischen Syndroms im Zusammenhang mit dem H5N1-Virus-induzierten ARDS bei Mäusen nicht ansprechend.

Carter überprüfte die Artikel und kam zu dem Schluss, dass es aufgrund von Störfaktoren und der Tatsache, dass keine großen randomisierten klinischen Studien durchgeführt wurden, nicht möglich war, irgendwelche Schlussfolgerungen zu ziehen, aber GCs können wirksam sein, wenn sie in einer niedrigen Dosis und über einen ausreichenden Zeitraum (7-10 Tage) verabreicht werden.

Seit dem Ausbruch von H1N1 könnte bei einer Minderheit von Patienten eine schnell fortschreitende Lungenentzündung im Anschluss an eine akute Lungenverletzung (ALI)-akutes Atemnotsyndrom (ARDS) auftreten. GCs wurden oft als adjuvante Therapie neben der antiviralen Therapie und anderen Maßnahmen eingesetzt, um die durch die Immunreaktion verursachten Schäden zu unterdrücken.

Burn-Buisson et al. fanden heraus, dass eine frühe Behandlung mit GCs (mediane Anfangsdosis von 270 mg äquivalentem Hydrocortison pro Tag für einen Median von 11 Tagen) bei Patienten mit Influenza A/H1N1-Pneumonie, die mit ARDS assoziiert ist, gefährlich sein kann, mit höherer Sterblichkeit und einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Superinfektion. Quispe Laime et al. berichteten über eine Verbesserung des Lungenverletzungs-Scores, des Scores für multiple Organdysfunktionen und eine niedrige Sterblichkeitsrate. Patienten mit schwerem ARDS erhielten Methylprednisolon (1 mg/kg/Tag), andere erhielten Hydrocortison (300 mg/Tag) für eine Dauer von mehreren Tagen. Ein besseres klinisches Ergebnis, das auch von Kudo et al. geliefert wurde, ist, dass GCs zusammen mit der frühzeitigen Verabreichung von antiviralen Mitteln bei Lungenentzündung mit Keuchen und möglicherweise ohne Keuchen aufgrund von H1N1 das Fortschreiten der Patienten zu einer schweren Lungenentzündung verhindern kann.

Die Zugabe einer niedrig dosierten Methylprednisolon-Infusion in einer Belastungsdosis (1 mg/kg/24 h) als Rettungstherapie über 7 Tage zeigt auch eine Entwöhnung von ECMO und invasiver mechanischer Beatmung und eine allmähliche Senkung der CRP-Werte und der Procalcitoninwerte. Andere 2 Studien waren mit einer bedeutenden vorteilhaften Therapie bei schwer erkrankten Patienten verbunden, die auf andere Behandlungen nicht ansprachen, was außerdem zu einer raschen Verbesserung mit Auflösung der Lungeninfiltrate führte und möglicherweise die Viruslast von H1N1 verringerte. Im Gegensatz dazu gingen Studien von Liem et al. davon aus, dass die Behandlung mit Methylprednisolon (1-3 mg/kg/Tag für bis zu 7 Tage) zu einer höheren Sterblichkeit führte (65 % gegenüber 29 %; ). Andere Studien deuten darauf hin, dass es keinen Nutzen bei der Verbesserung der Symptome gab, aber GCs die Sterblichkeitsrate erhöhten. Diese Ergebnisse waren ähnlich denen für GCs Therapie bei der Behandlung der Vogelgrippe.

GCs bei Influenza-Patienten mit höherer Sterblichkeit verbunden. Eine wichtige ist, dass Influenza-Virus ist im Zusammenhang mit schweren viralen Pneumonie, in der Tat diffuse alveoläre Schäden entwickeln kann, spiegelt hohe Viruslast intensive Zytokin-Reaktionen und systemische Entzündung. Es wird vermutet, dass GCs eine Rolle bei der verstärkten Replikation des Virus spielen könnten. Auf jeden Fall verschlimmern die Auswirkungen die Symptome und die Krankheit, die mit Mortalität enden.

7.2. SARS

Seit dem Ausbruch der durch Coronaviren verursachten Atemwegserkrankung SARS im Jahr 2003 verbreitete sich diese Krankheit schnell in der ganzen Welt; viele Studien haben gezeigt, dass eine empirische Therapie mit GCs zur Behandlung von SARS geeignet ist. Da die Dringlichkeit des internationalen Ausbruchs keine Zeit für Wirksamkeitsstudien ließ, behandelten Ärzte in Kanada und Hongkong die ersten Patienten mit intravenösem Ribavirin, einem Breitspektrum-Antivirus, und anschließend mit empirischer GCs-Therapie und anderen Behandlungen.

Hien et al. bestätigten, dass eine frühzeitige Verabreichung von Hydrocortison nach <7 Krankheitstagen mit einer signifikant höheren Plasma-Viruslast in der zweiten und dritten Woche einhergeht; die Dauer der Virämie kann sich ebenfalls verlängern . Ho et al. empfahlen, dass die anfängliche Verwendung von Methylprednisolon in Pulsform (500 mg/Tag) einen wirksameren Nutzen hat, wie z. B. die Verringerung der Einweisung in die Intensivstation, die Verbesserung der mechanischen Beatmung und der Sterblichkeitsrate; es hat sich auch gezeigt, dass es im Vergleich zu einer niedrigen Dosierung sicherer ist. Somit haben niedrig dosierte GCs auch eine bessere Prognose bei den Symptomen von SARS-Patienten und eine bessere Lungenfunktion. In Studien mit SARS-Patienten in Guangzhou erhielten 121 von 152 kritischen Patienten (79,6 %) GCs in einer mittleren Tagesdosis von 133,5 bis 102,3 mg, was sich positiv auf die Sterblichkeit und die Verkürzung der Krankenhausaufenthalte auswirkte.

Im Oktober 2003 richtete die WHO eine internationale Studiengruppe zur Behandlung von SARS ein und zeigte optimale Behandlungsmöglichkeiten für SARS auf. In dieser systematischen Übersicht wurden die Wirkungen von Ribavirin, Lopinavir, Ritonavir (LPV/r), GCs, Typ I IFN, intravenösem Immunglobulin (IVIG) oder Rekonvaleszenzplasma in Bezug auf (1) die Hemmung der SARS-CoV-Replikation in vitro, (2) die Mortalität oder Morbidität bei SARS-Patienten und (3) die Auswirkungen auf ARDS bei erwachsenen Patienten zusammengefasst .

7.3. Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PCP)

Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PCP) ist nach wie vor die häufigste opportunistische Hochrisiko-Infektion bei Patienten, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind. PCP ist eine der häufigsten tödlichen Infektionskrankheiten, und zwar nicht nur bei HIV-infizierten Patienten, sondern auch bei nicht HIV-infizierten Patienten mit immunsupprimiertem Zustand.

Die Wirksamkeit ergänzender GCs bei der Verringerung der Mortalität und Morbidität durch P. jirovecii-Pneumonie bei HIV-Patienten wurde in einer Reihe von klinischen Studien nachgewiesen. Eine von Briel et al. durchgeführte Meta-Analyse von sechs randomisierten klinischen Studien aus dem letzten Jahrzehnt hat gezeigt, dass eine zusätzliche Behandlung mit GCs vor P. jirovecii-Pneumonie schützt. Die Risikokennzahlen für die Gesamtmortalität bei zusätzlicher GC-Therapie betrugen 0,54 (95 % Konfidenzintervall 0,38-0,79) nach 1 Monat und 0,67 (0,49-0,93) nach 3 Monaten Follow-up. Es wurde vermutet, dass die adjuvante GC-Therapie bei diesen Patienten die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung verhindern und die Sterblichkeit verringern könnte. Die Kombination Trimethoprim-Sulfamethoxazol zusammen mit GCs als primäres Mittel zur Prophylaxetherapie führte bei Patienten mit Hypoxämie zu besseren Ergebnissen.

GCs zeigen Nutzen bei verschiedenen HIV-bedingten Erkrankungen und als Zusatztherapie bei Pneumocystis carinii-Pneumonie. Bestehende Daten unterstützen die Verwendung von Prednison in einer Dosierung von 80 mg pro Tag, die über 3 Wochen hinweg verjüngt wird, bei der Behandlung von schwerer P jirovecii-Pneumonie. Die Reduzierung der GC-Dosis über 6-8 Wochen ist eine vernünftige Option für die Wiederherstellung der T-Zellen. Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass die Behandlung mit GCs bei einer HIV-Infektion von Vorteil sein könnte, da sie die autoimmunen Komponenten der CD4-Depletion reduziert. Es gab jedoch potenzielle Nebenwirkungen, die zu einer Immunsuppression führen können, die mit einer höheren Inzidenz von bakteriellen Infektionen, dem Auftreten von Herpes simplex und Herpes zoster und der potenziellen Entwicklung eines Kaposi-Sarkoms verbunden sind. Es scheint von Bedeutung zu sein, ob sich der Risikofaktor für PJP in einem nicht HIV-infizierten Umfeld entwickelt, in dem eine Therapie mit Immunsuppressiva verabreicht wurde. Die Verwendung von GCs hat sich als einer der häufigsten Faktoren erwiesen.

Die am häufigsten beobachteten Grunderkrankungen der PJP waren hämatologische Malignome (54 %), Transplantationen fester Organe (17,4 %), entzündliche Erkrankungen (13 %) und solider Krebs (10,8 %). Auch bei Patienten mit Hirntumoren, die mit GC behandelt wurden, wird ein erhöhtes Risiko vermutet. Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes wurde bei diesen hochdosierten GCs kein Nutzen und ein erhöhtes Risiko für PJP nachgewiesen. Abgesehen von diesen negativen Ergebnissen wurde angenommen, dass die Anwendung von hochdosierten GCs (≥60 mg Prednison-Tagesäquivalent) die Genesung bei schwerer erwachsener PCP bei Nicht-HIV-Patienten verbessert. GCs entweder vor, zusammen oder später mit der spezifischen Antibiotikatherapie können respiratorische Komplikationen reduzieren und architektonische Verzerrungen auf der HRCT-Thoraxaufnahme bei immungeschwächten Nicht-HIV-Patienten schnell beheben.

Solange es nicht mehr Beweise gibt, die die Praxis leiten, sollten Ärzte weiterhin Patienten bewerten und erkennen, die potenziell für eine Behandlung und Prophylaxe in Frage kommen, und Risiko und Nutzen von adjunktiven GCs bei HIV- und Nicht-HIV-Patienten berücksichtigen.

8. Schlussfolgerung

Die Evidenzstudie über die Wirksamkeit von GCs ergab eine signifikante Verringerung der Werte von Markern für systemische Entzündungen und der Dauer der mechanischen Beatmung, des Aufenthalts auf der Intensivstation und eine Verringerung der Sterblichkeit. GCs haben auch eine breite Palette bei der Verringerung der Freisetzung von Zytokinen, wie die auf Plasma-Interleukin-6-Spiegel, Neutrophilenzahlen, CRP-Spiegel im Serum und BAL.

Auch wenn es nicht genügend Zeilen Beweise dafür, dass GCs kann als ergänzende Behandlung aufgrund ihrer schädlichen Wirkung und noch unbekannte klinische Ergebnisse betrachtet werden, sollten wir bedenken, dass, ob die Reaktion auf GCs ist unwirksam, wirksam oder schädlich ist, wird durch Medikamentendosis und Dauer der Verabreichung beeinflusst. Wir haben zusammenfassend festgestellt, dass eine niedrige bis moderate Dosierung von GCs zu positiven Ergebnissen führt. Der potenzielle Nutzen einer GC-Verabreichung kann sich verringern, wenn dem Absetzen der Behandlung keine langsame Verjüngung vorausgeht, und kann zu einer Rebound-Entzündung führen, die sich durch einen Anstieg des CRP-Wertes bemerkbar macht. Ein besseres Verständnis der Wechselwirkung zwischen systemischen GCs und der Immunantwort ist notwendig, bevor ihre Verwendung bei der Behandlung schwerer Lungenentzündungen empfohlen werden kann.

Bis die Ergebnisse neuer, bereits laufender Studien veröffentlicht werden, scheint es vernünftig zu sein, anzunehmen, dass einige Patienten von der Verwendung von GCs profitieren könnten, wie z. B. Patienten mit schweren Lungenentzündungen bestimmter Ätiologien, solche mit Nebenniereninsuffizienz und solche, die einen septischen Schock entwickeln und schlecht auf die Wiederbelebungsmaßnahmen mit Flüssigkeiten und Perfusion von pressorischen Aminen reagieren. Wir schlagen für künftige Studien vor, darauf zu achten, dass ein standardisiertes Behandlungsschema eingeführt wird, einschließlich Zeitpunkt, Dosierung, Formulierung, Dauer und Dauer der Verjüngung.

Beitrag der Autoren

Felinda Ariani und Kaixiong Liu haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.

Danksagungen

Diese Forschung wurde durch das Nationale Grundlagenforschungsprogramm (973 Programm) in China (2013 CB531402), das Shanghai Subject Chief Scientist Programm (07XD14012) und Shanghai Leading Talent Projects (Nr. 036, 2010) gefördert.