La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía motora y sensorial heredada más común. La forma axonal de la enfermedad se denomina «CMT tipo 2» (CMT2). Aunque hasta ahora se han mapeado cuatro loci implicados en la CMT2 autosómica dominante (en 1p35-p36, 3q13.1, 3q13-q22 y 7p14), todavía no se conoce ningún gen causante. En la República de Mordovia (Rusia) se encontró una gran familia rusa con CMT2. Los miembros afectados tenían el fenotipo típico de CMT2. Además, varios pacientes padecían hiperqueratosis, aunque la asociación, si la hay, entre ambos trastornos no está clara. Se excluyó la vinculación con los loci de CMT ya conocidos (CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT2B, CMT2D y otros loci relacionados con CMT). El cribado del genoma completo localizó el locus de la enfermedad en esta familia en el cromosoma 8p21, en un intervalo de 16 cm entre los marcadores D8S136 y D8S1769. Un microsatélite de la región 5′ del gen de los neurofilamentos (NF-L) arrojó una puntuación LOD máxima de dos puntos de 5,93. Las proteínas de neurofilamentos desempeñan un papel importante en la estructura axonal y están implicadas en varios trastornos neuronales. El cribado de los miembros de la familia afectada en busca de mutaciones en el gen NF-L y en el gen del neurofilamento medio (NF-M), estrechamente vinculado, reveló la única alteración del ADN relacionada con la enfermedad: una transversión A998C en el primer exón de NF-L, que convierte un aminoácido conservado Gln333 en prolina. Esta alteración no se encontró en 180 cromosomas normales. Veinte pacientes CMT2 no relacionados, así como otros 26 con una forma indeterminada de CMT, también fueron examinados en busca de mutaciones en NF-L, pero no se encontraron mutaciones adicionales. Se sugiere que Gln333Pro representa una rara mutación causante de la enfermedad, que da lugar al fenotipo CMT2.