Por Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Colocado: Octubre 2017
Para los pacientes que presentan un cáncer de pulmón inoperable y localmente avanzado, la quimiorradiación basada en fotones sigue siendo el estándar de atención. A pesar de las técnicas avanzadas de administración de radiación, como los colimadores multihoja, la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la radioterapia guiada por imágenes (IGRT), los oncólogos radioterápicos siguen explorando formas de ampliar el principio ALARA, es decir, el deseo de administrar dosis de radiación tumoricida a los objetivos previstos minimizando las dosis de radiación a los tejidos sanos adyacentes. Esto ha llevado a los oncólogos radioterápicos a investigar el potencial de la radioterapia de haz de protones. En los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la terapia con haces de protones puede permitir un aumento seguro de la dosis sin afectar a los órganos torácicos en riesgo y, al mismo tiempo, mantener una cobertura adecuada del objetivo. De este modo, los daños colaterales de la radioterapia torácica radical estándar pueden, en teoría, mitigarse.
Fotones frente a protones
Aunque el índice terapéutico de la moderna radioterapia de fotones altamente conformada ha aumentado, la física de los fotones hace que sea imposible evitar la dosis de salida aguas abajo del objetivo, que es una limitación física del haz de fotones. En comparación, los protones se desplazan rápidamente a través de los tejidos y se detienen bruscamente cuando alcanzan los tejidos a una profundidad muy específica. A diferencia de los fotones, que depositan sus dosis de radiación cerca de su entrada en el cuerpo, los protones depositan la mayor parte de su energía al final de sus trayectorias, en un fenómeno conocido como pico de Bragg, punto en el que se produce la mayor parte de la deposición de energía. Antes del pico de Bragg, la dosis depositada es aproximadamente el 30% de la dosis máxima del pico de Bragg. A partir de ahí, la dosis depositada cae prácticamente a cero, dando lugar a una dosis de salida casi inexistente. La dosis integral con la terapia de protones es aproximadamente un 60% inferior a la de cualquier técnica de haz de fotones.1 Por lo tanto, la terapia de protones administra la radiación a los tumores y a las zonas muy próximas, disminuyendo la dosis de radiación integral a los tejidos normales y evitando teóricamente los daños colaterales.
A pesar de estas ventajas potenciales, un problema fundamental con los protones es la capacidad de detener el protón en el tumor. A medida que cualquier haz externo viaja por el cuerpo hacia su objetivo, atraviesa tejidos de diferentes densidades. La terapia con haces de protones es mucho más sensible a la densidad del tejido que la terapia con fotones. Asimismo, a mayores profundidades, los márgenes laterales del haz de protones se vuelven menos nítidos debido a la considerable dispersión.2 Cualquier cambio en la composición de los tejidos, como el movimiento de los órganos, la expansión de los pulmones o la alteración de la posición de los huesos de un tratamiento a otro, puede afectar a la cobertura del objetivo y a la dosis a las estructuras circundantes. Para tener en cuenta la heterogeneidad de los tejidos y reducir la posibilidad de infradosificación tumoral, los oncólogos radioterápicos suelen añadir un margen de incertidumbre, lo que significa que el haz se diseña para sobrepasar el objetivo a fin de garantizar una buena cobertura.3 Sin embargo, esto podría anular la ventaja de preservación de los tejidos de la terapia con haz de protones y/o diluir sus efectos terapéuticos.
Otra diferencia entre la terapia con haz de fotones y la terapia con haz de protones es el gasto. La terapia de protones es una tecnología costosa. Incluyendo un ciclotrón, pórticos de varios pisos y varias salas de tratamiento, el coste medio de una instalación de protones oscila entre 140 y 200 millones de dólares.
Evaluación de las ventajas clínicas de la terapia de protones
Dada su menor dosis integral y su gradiente de dosis más pronunciado, la terapia de protones es una opción terapéutica atractiva. Sin embargo, las ventajas dosimétricas por sí solas no serán suficientes para convencer a los pagadores y a los pacientes de que adopten esta costosa tecnología. La terapia de protones debe demostrar una ventaja clínica cuantificable en comparación con la terapia de fotones estándar.
Se están realizando ensayos clínicos para conseguirlo. El Dr. Zhongxing Liao, del Departamento de Oncología Radioterápica del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, es el investigador principal de un ensayo multicéntrico, prospectivo y aleatorizado de fase III que comparará la supervivencia global tras la quimiorradioterapia de fotones frente a la de protones en pacientes con CPNM localmente avanzado no resecable.4 Este ensayo aleatorio comparará la supervivencia global (SG) en pacientes con CPNM en estadio II-IIIB tras una radioterapia de fotones guiada por imagen y gestionada por movimiento (brazo 1) o tras una radioterapia de protones guiada por imagen y gestionada por movimiento (brazo 2), ambas administradas con quimioterapia concurrente basada en platino. Se espera inscribir a un total de 560 pacientes. El criterio de valoración principal es la SG; los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia sin progresión a los dos años, los acontecimientos adversos, la calidad de vida, la rentabilidad y los cambios en la función pulmonar.
Un segundo ensayo en curso pretende determinar si la dosis de radiación al tumor, pero no al tejido sano circundante, podría aumentarse utilizando la IMRT o la terapia de protones de intensidad modulada (IMPT).5 En la fase I del estudio, los investigadores identificarán la dosis máxima tolerada (MTD) de la IMPT y la IMRT. En la fase II, los investigadores compararán la eficacia de la IMPT y la IMRT cuando ambos tratamientos se combinen con la quimioterapia estándar. La medida de resultado primaria es la DMT; la medida de resultado secundaria es la supervivencia sin progresión.
Perspectivas de futuro
Ya se ha demostrado la capacidad de la terapia de haz de protones para dirigirse con precisión a los tumores y preservar los tejidos subyacentes de la exposición a la radiación en pacientes con diversos tipos de cáncer. Queda por determinar si la terapia de protones encaja en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón y cómo lo hace. Aprovechar la potencia de la terapia de haz de protones en el tratamiento del CPNM puede ser un reto, dado que los protones deben administrarse a los pulmones, que son objetivos en movimiento que están rodeados de tejidos de diferentes densidades. Los estudios futuros tendrán que evaluar no sólo los efectos secundarios y los resultados, sino que también tendrán que proporcionar datos para apoyar el desarrollo de algoritmos de dosis y técnicas de gestión del movimiento.
Dada la inversión de capital y los costes operativos asociados a la terapia de haz de protones, es necesario examinar las ventajas y los inconvenientes económicos de esta nueva tecnología. Unos datos claros sobre su rentabilidad basados en diferentes escenarios clínicos y de tratamiento permitirán a proveedores, pagadores y pacientes tomar decisiones informadas sobre el tratamiento. ✦
Comentario del experto
El enigma de los fotones frente a los protones continúa en la última parte de 2017, y ahora debe evolucionar en el contexto de los nuevos y prometedores datos con los fármacos habilitadores del sistema inmunitario, como los inhibidores de puntos de control. Personalmente, creo que es poco probable que una mayor escalada de la dosis en la zona objetivo dé lugar a beneficios significativos en el control local y la supervivencia global desde una perspectiva radiobiológica, a pesar de las posibles ventajas en la deposición de la dosis por la terapia de protones, por lo que se necesitan nuevas direcciones. Desde el punto de vista de los costes, ¿es un desembolso monetario de 140-200 millones de dólares en protones la forma de llegar a la tierra prometida? ¿O serán los descubrimientos moleculares e inmunológicos los que ofrezcan la mejor vía de éxito? Tal vez la radiación, ya sea a través de protones o de fotones, sea la cerilla más que la llama para los fármacos habilitadores del sistema inmunitario; por lo tanto, el aumento de la dosis puede ser menos importante. Siguiendo con el tema de las posibles ventajas clínicas entre la terapia de intensidad modulada con fotones o protones, la pregunta es si una menor dispersión de la dosis integral dentro del tejido normal con el uso de protones dará lugar a una menor inmunosupresión crónica y, por tanto, potenciará la inhibición de los puntos de control con respecto a la irradiación con fotones. Se trata de una oportunidad increíble para estudiar los cambios en las proporciones de linfocitos:neutrófilos durante y después del tratamiento. El listón ha saltado con los resultados previstos del ensayo PACIFIC en el CPNM localmente avanzado, y nosotros debemos saltar con él. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promesas y escollos de la terapia con partículas pesadas. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. ¿Protones mágicos? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Incertidumbres de rango en la terapia de protones y el papel de las simulaciones Monte Carlo. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Comparación de la terapia de fotones con la terapia de protones para tratar a pacientes con cáncer de pulmón. Última actualización 10 de junio de 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Consultado el 24 de julio de 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Terapia de protones de barrido de intensidad modulada (IMPT) con refuerzo integrado simultáneo (SIB). Última actualización: 22 de julio de 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Consultado el 24 de julio de 2017.
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