Abstracto e introducción
Abstracto
Objetivo: Evaluar la seguridad a largo plazo de rituximab en nuestra cohorte de 173 pacientes con artritis reumatoide tratados con rituximab y seguidos durante más de 1 año.
Materiales &Métodos: Estudio retrospectivo de los acontecimientos adversos, incluidas las reacciones a la infusión, la neutropenia, la hipogammaglobulinemia, las infecciones, las neoplasias y el desarrollo de afecciones autoinmunes.
Resultados: El análisis de seguridad se basa en 768,4 pacientes-año de observación. Cuatro pacientes tuvieron un episodio de neutropenia de inicio temprano; nueve pacientes tuvieron neutropenia de inicio tardío, aunque sólo dos fueron graves; el 27% de los pacientes de la cohorte han experimentado infecciones respiratorias; el 25% han tenido determinaciones bajas de IgM; y el 24% han tenido determinaciones bajas de IgG.
Conclusión: El seguimiento a largo plazo de pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con rituximab ha mostrado perfiles de eficacia y seguridad similares a los de los ensayos clínicos. La incidencia de hipogammaglobulinemia aumentó después de múltiples ciclos y podría contribuir a infecciones repetidas y ser un factor limitante para futuros ciclos de tratamiento, aunque la mayoría de los pacientes permanecieron estables a pesar de los bajos niveles de inmunoglobulina.
Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica con afectación articular y extraarticular. El papel de las células B en la patogénesis de la enfermedad, en particular las posibles funciones como células presentadoras de antígenos y como precursoras de las células productoras de autoanticuerpos (células plasmáticas), ha recobrado importancia en los últimos años tras el éxito de la terapia de depleción de células B.
Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que se autorizó para el linfoma no Hodgkin de células B CD20+ en 1997. Se utilizó por primera vez para la AR en un estudio abierto de cinco pacientes que comenzó en 1998. El primer estudio aleatorizado, doble ciego y controlado que confirmó su eficacia y seguridad se publicó en 2004. Los ensayos clínicos posteriores (REFLEX y DANCER) se publicaron en 2006, y ambos confirmaron los perfiles de eficacia y seguridad mostrados anteriormente.
El antígeno CD20 es expresado por todas las células del linaje de las células B, excepto por los precursores más tempranos (células madre y células pro-B) y las células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Se cree que el RTX agota las células B principalmente por citotoxicidad mediada por anticuerpos y por el complemento. La unión directa también da lugar a la apoptosis in vitro, pero se desconoce la importancia de la apoptosis in vivo, especialmente en el agotamiento de las células B normales. Un ciclo de dosis estándar de RTX provoca una importante depleción de células B. Sin embargo, el grado de depleción en la sangre periférica y en la membrana sinovial varía de un individuo a otro y es probable que esto también sea cierto para la depleción en otros tejidos. El RTX tiene una vida media prolongada, y en muchos pacientes todavía se puede detectar RTX libre en el suero 3 meses después de un curso de tratamiento. La repoblación de la sangre periférica suele comenzar entre 6 y 9 meses después del tratamiento, pero la velocidad de recuperación del número de células B varía entre los pacientes. En algunos pacientes, se pueden observar cifras normales en el momento en que se detecta la repoblación por primera vez, mientras que en otros las cifras de células B pueden permanecer por debajo del rango normal durante varios meses o incluso años. La repoblación tras la depleción con RTX recapitula hasta cierto punto la ontogenia de las células B, de forma similar a lo que se observa tras el trasplante de médula ósea. Al principio, la repoblación es principalmente de células B ingenuas, muchas de ellas con un fenotipo inmaduro, y la recuperación de los subconjuntos de memoria va a la zaga. El tiempo de repoblación tras el tratamiento depende probablemente del aclaramiento del fármaco y de la capacidad de regeneración de la médula ósea individual. Aunque los niveles de inmunoglobulina suelen permanecer dentro del rango normal después de un curso de tratamiento con RTX, los cursos de tratamiento repetidos (según sea necesario para el control sostenido de la enfermedad) pueden dar lugar a hipogammaglobulinemia. Esto afecta con mayor frecuencia a la IgM y con menor frecuencia a la IgG. La IgA no suele verse afectada.
Los informes publicados de los ensayos clínicos aleatorizados suelen incluir los resultados de seguridad sólo durante los primeros 6-12 meses después de iniciar el tratamiento. Aunque un ciclo de tratamiento con RTX puede conducir a un control sostenido de los síntomas de la AR durante varios meses o incluso algunos años, los síntomas acaban reapareciendo y es necesario repetir o cambiar el tratamiento. La búsqueda de un control óptimo de la actividad de la enfermedad ha conducido al uso de ciclos repetidos de RTX en diferentes calendarios que incluyen el tratamiento en función del objetivo, con retratamiento a intervalos de 6 meses si la enfermedad sigue activa o ante los primeros signos de recidiva o empeoramiento de la actividad de la enfermedad. El RTX no es un tratamiento anticitolítico como la mayoría de los biológicos utilizados en el tratamiento de la AR, y hay pruebas de que puede tener efectos prolongados en el sistema inmunitario. Por lo tanto, es necesario realizar un seguimiento prolongado de los pacientes con AR tratados con ciclos repetidos de RTX y también de los pacientes con AR que han suspendido el RTX y han sido cambiados a otros tratamientos para seguir evaluando su perfil de seguridad a largo plazo.
En 2007 se publicaron los resultados anteriores del estudio observacional de cohortes del University College London (Londres, Reino Unido) de pacientes con AR tratados con RTX. Esto sugirió que los acontecimientos graves no aumentaron con el tiempo. La información más reciente de los ensayos clínicos internacionales aleatorizados y sus fases de extensión de etiqueta abierta recogen datos sobre la experiencia a largo plazo, y concluyen que el tratamiento sigue siendo bien tolerado y los acontecimientos adversos graves se mantienen estables a lo largo del tiempo y de los cursos repetidos de tratamiento. Sin embargo, se necesitan más datos de la experiencia en la vida real (basados en registros y estudios observacionales de cohortes) para proporcionar más datos a largo plazo, en particular de su uso en pacientes con comorbilidades o características de la enfermedad que llevarían a su exclusión de los ensayos clínicos aleatorios e internacionales. En el siguiente artículo, el objetivo es informar de nuestra experiencia a largo plazo con RTX, incluyendo datos de seguimiento durante más de 10 años y una revisión de la literatura disponible sobre la seguridad a largo plazo de RTX en el tratamiento de la AR.