Receptor de insulina

El receptor celular de la insulina ayuda a controlar la utilización de la glucosa por las células

Receptor de la insulina, con la porción extracelular en la parte superior, la porción intracelular en la parte inferior, y la membrana celular mostrada esquemáticamente en gris.

Descarga la imagen TIFF de alta calidad

Las células de todo el cuerpo se alimentan en gran medida de la glucosa que llega a través del torrente sanguíneo. Un complejo sistema de señalización sirve para controlar el proceso, asegurando que la glucosa se suministra cuando se necesita y se almacena cuando hay un excedente. Dos hormonas, la insulina y el glucagón, están en el centro de este sistema de señalización. Cuando los niveles de glucosa en sangre descienden, las células alfa del páncreas liberan glucagón, que estimula a las células del hígado para que liberen glucosa en la circulación. Por otro lado, cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, las células beta del páncreas liberan insulina, que promueve la captación de glucosa para su metabolismo y almacenamiento. Ambas hormonas son pequeñas proteínas que son reconocidas por receptores en la superficie de las células.

Transducción de señales

El receptor de la insulina es una gran proteína que se une a la insulina y transmite su mensaje a la célula. Tiene varias partes funcionales. Dos copias de las cadenas de proteínas se unen en el exterior de la célula para formar el sitio del receptor que se une a la insulina. Éste está conectado a través de la membrana a dos tirosina quinasas, que se muestran aquí en la parte inferior. Cuando la insulina no está presente, se mantienen en una posición restringida, pero cuando la insulina se une, estas restricciones se liberan. Primero se fosforilan y se activan mutuamente, y luego fosforilan otras proteínas de la red de señalización dentro de la célula. Dado que todo el receptor es tan flexible, los investigadores han determinado su estructura en varias piezas: la porción de unión a la insulina se muestra aquí a partir de la entrada 3loh del PDB , el segmento transmembrana a partir de 2mfr , y la tirosina quinasa a partir de 1irk .

Cuando las cosas van mal

Los problemas con la señalización de la insulina pueden perjudicar la gestión adecuada de los niveles de glucosa en la sangre, dando lugar a la enfermedad generalizada de la diabetes mellitus. Hay dos formas comunes en que esto sucede. La diabetes de tipo I está causada por problemas con la insulina: en algunos casos, las células pancreáticas que producen insulina son destruidas por la autoinmunidad, y en otros casos la insulina está mutada e inactiva. Esto suele ocurrir en una etapa temprana de la vida, y requiere un tratamiento con insulina para reemplazar la insulina que falta. La diabetes de tipo II, en cambio, suele aparecer más tarde en la vida y está causada por una resistencia adquirida a la acción de la insulina sobre su receptor. Los detalles son complejos e implican la fosforilación del receptor y sus sustratos, modificando su acción en la señalización de la insulina. La enfermedad se trata con una cuidadosa atención a la dieta, el estilo de vida y la medicación.

Unión de la insulina

Parte extracelular del receptor de la insulina (azul) unida a la insulina (rojo).

Descargar imagen TIFF de alta calidad

Cuando la insulina se une al receptor, se cree que provoca un cambio de forma que se propaga dentro de la célula, activando las tirosina quinasas. Los detalles son todavía un misterio y un área de investigación activa. Una estructura reciente de la insulina unida a una parte del receptor (la insulina se muestra aquí en rojo desde la entrada 3w14 del PDB) coloca otra pieza en el rompecabezas. Sorprendentemente, la insulina se une al borde exterior del receptor, y normalmente sólo se une a un lado del receptor simétrico.

Explorando la estructura

• Imagen
• JSmol 1

La parte tirosina quinasa del receptor es en sí misma una proteína dinámica con muchas partes móviles. El sitio activo se une al ATP y lo utiliza para fosforilar sus objetivos. En el estado inactivo (mostrado a la izquierda, entrada PDB 1irk ), un bucle móvil (en turquesa brillante) se une en el sitio activo, bloqueando su acción. Cuando el receptor se activa, varias tirosinas (en verde) de este bucle se fosforilan, lo que hace que se salga del sitio activo, permitiendo la entrada de ATP (en magenta) (mostrado a la derecha, entrada PDB 1ir3 ). Otras proteínas de señalización (un pequeño péptido de una de ellas se muestra en rosa) se unen entonces y se fosforilan en sus aminoácidos de tirosina. Para explorar estas dos estructuras con más detalle, haga clic en la imagen para ver un JSmol interactivo.

Temas para profundizar

1. Puede utilizar la vista de características de la proteína para el receptor de insulina en el PDB del RCSB para determinar qué parte del receptor se incluye en cada entrada del PDB.
2. Varias de las estructuras de la porción de la molécula que se une a la insulina, incluida la entrada 3loh, se determinaron uniendo anticuerpos al receptor y cristalizando el complejo. Cuando visualice estas estructuras, asegúrese de ignorar los anticuerpos, ya que no están implicados en la función biológica de la molécula.
3. Hay muchos recursos en línea excelentes para aprender sobre la diabetes, como la página de la Organización Mundial de la Salud y Diapedia.

Recursos relacionados con el PDB-101

• Más información sobre el receptor de insulina
• Buscar la señalización celular
• Buscar la diabetes

1. 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Estructura en solución del dominio transmembrana del receptor de insulina en micelas de detergente. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
2. S. R. Hubbard (2013) El receptor de la insulina: un receptor tirosina quinasa tanto prototípico como atípico. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
3. 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
4. C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) The insulin receptor changes conformation in unforeseen ways on ligand binding: sharpening the picture of insulin receptor activation. Bioessays 35, 945-954.
5. K. D. Copps & M. F. White (2012) Regulación de la sensibilidad a la insulina por la fosforilación de serina/treonina de las proteínas sustrato del receptor de insulina IRS1 e IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
6. C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
7. 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Resolución estructural de un elemento de unión a hormonas en tándem en el receptor de insulina y sus implicaciones para el diseño de agonistas peptídicos. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
8. 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog. EMBO Journal 16, 5572-5581.
9. 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.

Febrero de 2015, David Goodsell

doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2

Acerca de la molécula del mes

La molécula del mes del PDB del RCSB por David S. Goodsell (The Scripps Research Institute y el PDB RCSB) presenta breves relatos sobre moléculas seleccionadas del Banco de Datos de Proteínas. Cada entrega incluye una introducción a la estructura y la función de la molécula, una discusión sobre la relevancia de la molécula para la salud y el bienestar humanos, y sugerencias sobre cómo los visitantes pueden ver estas estructuras y acceder a más detalles. Más