Genes receptores diana de fármacos en cardiología
Los receptores beta 1 se localizan en el corazón y el riñón, donde participan en la regulación de la frecuencia cardíaca, la contractilidad cardíaca y la liberación de renina en plasma. Los efectos mediados por los receptores B1 contribuyen de forma importante a la fisiopatología de numerosas enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión, la enfermedad arterial coronaria y la insuficiencia cardíaca. En particular, la liberación de renina plasmática y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona conducen a un aumento del volumen sanguíneo y a la vasoconstricción en la hipertensión. El aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad cardíaca incrementa la demanda de oxígeno del miocardio, contribuyendo así a la isquemia miocárdica en pacientes con cardiopatía coronaria. Además, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático es uno de los principales mecanismos que contribuyen al remodelado cardíaco y a la progresión de la insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, los betabloqueantes ejercen efectos beneficiosos en todas las enfermedades cardiovasculares, lo que se traduce en una reducción de la presión arterial en la hipertensión, una disminución de la demanda de oxígeno del miocardio en la cardiopatía isquémica y una atenuación del remodelado cardíaco en la insuficiencia cardíaca. Existen pruebas de que la variación genética del receptor β-1 adrenérgico (ADRB1) puede influir en la eficacia del tratamiento con β-bloqueantes.
El ADRB1 está codificado por un gen sin intrón situado en el cromosoma 10q24-26. Hay dos SNP no sinónimos comunes en el ADRB1, p.S49G y p.R389G. El SNP S49G se localiza en la región extracelular del receptor cerca del amino terminal, y la variante R389G se localiza en la cola citoplasmática en el dominio de acoplamiento de la proteína G del ADRB1. Los estudios in vitro muestran una menor regulación del receptor con la forma S49 del receptor y tanto un mayor acoplamiento del receptor a la proteína G como una mayor actividad de la adenilil ciclasa con la forma R389 . Existen diferencias étnicas en las frecuencias de los alelos S49G y R389G, con una frecuencia G49 del 12 al 16% en caucásicos y del 23 al 28% en afroamericanos y una frecuencia G389 del 24 al 34% en caucásicos y del 39 al 46% en afroamericanos. Los SNP S49G y R389G se encuentran en una fuerte LD, de manera que el alelo G49 rara vez se hereda con el G389.
El gen ADRB1 ha sido el principal foco de investigación de los determinantes genéticos de las respuestas a los β-bloqueantes en la hipertensión, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca. En cada caso, el alelo R389 o el haplotipo S49-R389 se ha asociado con una mayor respuesta a los β-bloqueantes, presumiblemente debido a una mayor actividad adrenérgica con este alelo y haplotipo. Por ejemplo, el tratamiento de la hipertensión con metoprolol produjo una mayor reducción de la presión arterial en los pacientes homocigóticos para el haplotipo S49-R389 que en los portadores del alelo G49 o G389. Entre los pacientes con enfermedad coronaria, el haplotipo S49-R389 se asoció con un mayor riesgo de muerte en comparación con otros haplotipos, un efecto anulado por el tratamiento con atenolol. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, el genotipo homocigótico R389 se asoció a una mayor mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo con carvedilol o metoprolol y a mayores beneficios de supervivencia con bucindolol. Estos datos clínicos son coherentes con los datos in vitro que implican mayores efectos mediados por el agonista (por ejemplo, mayores efectos hemodinámicos impulsados por el sistema nervioso simpático) con los alelos S49 y R389 y sugieren que el genotipo ADRB1 es un determinante importante de la presión arterial y las respuestas cardíacas a los β-bloqueantes.
El genotipo ADRB1 también se asocia con la tolerabilidad de los β-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca. Los β-bloqueantes están indicados para pacientes con insuficiencia cardíaca porque atenúan los efectos perjudiciales del sistema nervioso simpático en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, como los betabloqueantes tienen efectos inotrópicos negativos (es decir, reducen la contractilidad cardíaca), pueden empeorar la insuficiencia cardíaca cuando se inician. Por ello, deben iniciarse en dosis muy bajas con un cuidadoso ajuste al alza. Aunque la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca toleran el inicio de los β-bloqueantes a dosis bajas y un ascenso lento, algunos experimentan una exacerbación significativa de la insuficiencia cardíaca. Se ha examinado la influencia del genotipo de ADRB1 en la tolerabilidad a la iniciación de los β-bloqueantes y al aumento de la dosis, y se ha descubierto que los portadores del alelo G389 o los homocigotos S49 requieren con mayor frecuencia aumentos del tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca (predominantemente diuréticos) por los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante la titulación de los β-bloqueantes que los pacientes con otros genotipos.
El gen del receptor adrenérgico alfa 2C (ADRA2C), que ayuda a regular la actividad adrenérgica, también se ha correlacionado con la respuesta a los β-bloqueantes. La estimulación del ADRA2C regula la respuesta simpática inhibiendo la liberación de norepinefrina. El polimorfismo ADRA2C Del322-325 causa una deleción dentro del marco de 12 ácidos nucleicos, lo que resulta en la pérdida de 4 aminoácidos en la proteína ADRA2C y la pérdida de la función de la proteína. Se espera que la pérdida de la función del ADRA2C dé lugar a una menor inhibición de la liberación de norepinefrina y, en consecuencia, a un aumento de los niveles de norepinefrina y del tono simpático. La frecuencia de la variante Del322-325 presenta una marcada variabilidad según la ascendencia, con una frecuencia de aproximadamente el 40% en los afroamericanos y <5% en los de ascendencia europea. En un amplio ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo sobre la insuficiencia cardíaca, los investigadores descubrieron que los individuos con el alelo Del322-325 presentaban mayores reducciones de la actividad simpática con el bucindolol, un β-bloqueante no selectivo con propiedades de bloqueo de los receptores α1. Sin embargo, los individuos con el genotipo ADRA2C de tipo salvaje (Ins322-325) obtuvieron beneficios significativos de supervivencia con el bucindolol, mientras que los portadores del alelo Del322-325 no lo hicieron. No se determinó el mecanismo subyacente a esta asociación. Sin embargo, se planteó la hipótesis de que la importante actividad simpaticolítica con el bucindolol en los portadores del alelo Del322-325 causaba efectos clínicos perjudiciales. Estos resultados podrían explicar la asociación negativa entre el uso de bucindolol y la supervivencia de la insuficiencia cardíaca en la población del estudio en general. En concreto, mientras que el carvedilol, el metoprolol y el bisoprolol demostraron mejorar la supervivencia en la insuficiencia cardíaca, el bucindolol no lo hizo. Sin embargo, en comparación con otros ensayos con β-bloqueantes, el ensayo con bucindolol incluyó a un gran número de afroamericanos, en los que el alelo Del322-325, asociado a la falta de beneficio con el bucindolol, es 10 veces más frecuente.