Generalidades (incluida la evidencia de eficacia)
El tratamiento eficaz de la enfermedad arterial coronaria requiere una serie de objetivos distintos: controlar la angina sintomática, disminuir los acontecimientos adversos asociados a la isquemia y proporcionar protección vascular contra el proceso aterosclerótico. Aunque existen varias opciones de tratamiento para controlar la angina sintomática, incluido el tratamiento médico con betabloqueantes, antagonistas del calcio y nitratos, así como la revascularización coronaria, hay un número importante de pacientes que pueden beneficiarse de un mecanismo de acción terapéutico diferente de los asociados al tratamiento antianginoso tradicional.
La ranolazina y la ivabradina son medicamentos antianginosos más recientes y no tradicionales que se utilizan para el tratamiento de la angina sintomática en el contexto de la cardiopatía isquémica crónica y estable. La ranolazina está aprobada en EE.UU. y Europa para el tratamiento de primera línea y como terapia complementaria al tratamiento médico estándar. La ivabradina está autorizada en Europa, pero no en Estados Unidos en este momento.
Ranolazina
La ranolazina es un inhibidor selectivo de la corriente de sodio tardía. Al bloquear la corriente de sodio tardía durante la isquemia, el fármaco inhibe la subsiguiente sobrecarga de calcio en el interior del miocito, que normalmente es un rasgo distintivo de una célula isquémica. En las células isquémicas no tratadas, la sobrecarga de calcio conduce a la activación diastólica de las proteínas contráctiles y a la subsiguiente contracción tónica y al aumento del consumo de energía en un miocito ya agotado. Así pues, la ranolazina disminuye la tensión diastólica.
La ranolazina se ha estudiado en varios escenarios en pacientes con angina crónica estable. La monoterapia con ranolazina se comparó con un placebo en el ensayo Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) y aumentó la duración total del ejercicio, el tiempo hasta la aparición de la angina durante el ejercicio y el tiempo de ejercicio hasta la aparición de 1.0 mm de depresión del segmento ST en comparación con un placebo.
En el ensayo Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA), la ranolazina se utilizó como parte de un régimen de varios fármacos para controlar la angina y mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con enfermedad estable. Los pacientes fueron tratados con ranolazina o un placebo además de atenolol o un antagonista del calcio, y la ranolazina se asoció con un aumento del tiempo de ejercicio y períodos más largos de ejercicio hasta la aparición de los síntomas.
Estos cambios fueron independientes del producto tasa-presión, lo que es coherente con que el fármaco tenga un mecanismo de acción diferente en comparación con los agentes anteriores. En el estudio Evaluación de la Ranolazina en la Angina Crónica (ERICA), los pacientes fueron tratados con ranolazina o con un placebo en un contexto de tratamiento con amlodipino (con o sin nitratos de acción prolongada). Los pacientes tratados con ranolazina tuvieron un número significativamente menor de episodios anginosos cada semana que los tratados con placebo.
La ranolazina también se ha estudiado en el contexto del síndrome coronario agudo por infarto de miocardio sin segmento ST en el ensayo MERLIN-TIMI 36, en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a ranolazina o a un placebo para la prevención secundaria de eventos isquémicos. El análisis primario del ensayo no mostró ningún beneficio significativo de la ranolazina en la prevención de un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o isquemia recurrente, pero la ranolazina sí ejerció un efecto significativamente beneficioso en la reducción de los eventos isquémicos recurrentes.
Ivabradina
Ivabradina es un nuevo medicamento antianginoso también para el tratamiento de pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. Es un inhibidor de la I
f («corriente divertida») y actúa reduciendo la frecuencia cardíaca en un mecanismo distinto al de los betabloqueantes o los bloqueantes de los canales de calcio.
En pacientes con angina estable, la ivabradina se ha comparado con el atenolol como monoterapia antianginosa en el Estudio Internacional sobre el Tratamiento de la Angina con Ivabradina frente a Atenolol (INITIATIVE). En este estudio, se comprobó que la ivabradina no era inferior al atenolol con respecto a la duración del ejercicio, el tiempo hasta la limitación de la angina y el tiempo hasta la aparición de la angina.
En el ensayo Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE), el tratamiento combinado con ivabradina o un placebo añadido a atenolol a una dosis fija de 50 mg diarios se asoció con una mejora significativa en la duración del ejercicio, el tiempo hasta la angina y el umbral isquémico en comparación con atenolol solo. No está claro si un aumento de la dosis de atenolol habría mejorado de forma similar el rendimiento del ejercicio como se observó al añadir ivabradina al régimen.
El estudio de evaluación de la morbilidad-mortalidad del inhibidor de If ivabradina en pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda (BEAUTIFUL) demostró que la ivabradina en pacientes con enfermedad coronaria estable, disfunción ventricular izquierda (FE <40%) y una frecuencia cardíaca superior a 70 lpm, no se asoció a una disminución del criterio de valoración principal del estudio, un compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca de nueva aparición o que empeora, en comparación con un placebo, pero se asoció a una disminución de los eventos de infarto de miocardio y revascularización coronaria.
Diferencias entre los fármacos de la clase
Los agentes antianginosos tradicionales son eficaces al optimizar el equilibrio del suministro y la demanda de oxígeno miocárdico. Dado que la extracción miocárdica de oxígeno es máxima en reposo, el único mecanismo para mejorar el equilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno ha sido reducir los factores determinantes de la demanda miocárdica de oxígeno.
Esto puede lograrse mediante varios mecanismos, como la disminución de la frecuencia cardíaca, la disminución de la poscarga o la presión arterial, la disminución de la contractilidad miocárdica o la disminución de la precarga. Los betabloqueantes disminuyen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y tienen cierta eficacia en la reducción de la presión arterial.
Los nitratos disminuyen la precarga y mejoran la vasodilatación arterial coronaria, pero no tienen ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca o la contractilidad miocárdica. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos disminuyen la presión arterial y mejoran la vasodilatación arterial coronaria, pero pueden aumentar la contractilidad y la frecuencia cardíaca debido a la activación de los reflejos simpáticos. Los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos disminuyen la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y aumentan la vasodilatación arterial coronaria y, en menor grado, disminuyen la contractilidad miocárdica.
La ranolazina parece actuar mejorando el flujo sanguíneo regional en zonas de isquemia miocárdica, un mecanismo de acción diferente al de los antianginosos tradicionales, y ejerce poco efecto sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
Ivabradina actúa disminuyendo la frecuencia cardíaca a través de su acción sobre el If y no tiene ningún efecto sobre la presión arterial o la contractilidad.
Administración
Ranolazina está disponible como comprimido oral de liberación prolongada. La vida media del comprimido es de aproximadamente 7 horas. El fármaco suele iniciarse con una dosis de 500 mg dos veces al día y puede titularse hasta 1.000 mg dos veces al día.
Ivabradina se administra por vía oral a razón de 5 ó 7,5 mg dos veces al día, dependiendo de la reducción de la frecuencia cardíaca.
Acción farmacológica
Ranolazina actúa mediante un mecanismo diferente al de los antianginosos tradicionales. En lugar de actuar sobre el equilibrio suministro-demanda de oxígeno, el mecanismo de acción de los betabloqueantes, los bloqueantes de los canales de calcio y los nitratos, la ranolazina es un inhibidor selectivo de la corriente de sodio tardía.
Al bloquear la corriente de sodio tardía durante la isquemia, el fármaco inhibe la sobrecarga de calcio dentro del miocito que normalmente es un rasgo distintivo de una célula isquémica. En las células isquémicas no tratadas, la sobrecarga de calcio conduce a la activación diastólica de las proteínas contráctiles y a la subsiguiente contracción tónica y al aumento del consumo de energía en un miocito ya agotado. Por lo tanto, la ranolazina disminuye la tensión diastólica durante la isquemia.
La ivabradina actúa sobre la If (o la llamada «corriente divertida»), que está muy expresada en el tejido del nodo sinoauricular. La If es una corriente interna mixta de Na+-K+ activada por la hiperpolarización y modulada por el sistema nervioso autónomo. Regula la actividad del marcapasos en el nodo sinoauricular. La ivabradina inhibe la If de forma dependiente de la dosis, por lo que provoca mayores reducciones de la frecuencia cardíaca a dosis más elevadas.
Indicciones y contraindicaciones
La ranolazina fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2006 para el tratamiento de la angina crónica estable. Está aprobada para su uso como tratamiento primario o como terapia combinada además de los agentes tradicionales, como los betabloqueantes, los antagonistas del calcio y/o los nitratos.
Dada la falta de un beneficio claro sobre la mortalidad en el estudio MERLIN-TIMI 36, la ranolazina no debe utilizarse como tratamiento rutinario de los pacientes tras un infarto de miocardio sin segmento ST. Dado que la ranolazina no tiene un efecto importante sobre la frecuencia cardíaca o la presión arterial, puede utilizarse con seguridad en escenarios clínicos en los que la frecuencia cardíaca o la presión arterial bajas limitan el uso de otros agentes antianginosos.
La ranolazina está contraindicada en pacientes con cirrosis y en pacientes que estén tomando inhibidores fuertes (ketoconazol, claritromicina, etc.) o inductores (rifampicina, fenitoína, etc.) del CYP3A.
Ivabradina está indicada para el tratamiento de la angina de pecho crónica y estable en pacientes con ritmo sinusal que no pueden tomar betabloqueantes o en pacientes con angina de pecho crónica y estable que tienen un control inadecuado de la frecuencia cardíaca (>60 latidos/min) mientras toman betabloqueantes. El uso de la ivabradina se aprobó en Europa en 2005, pero no se ha aprobado en Estados Unidos. La ivabradina también se ha utilizado eficazmente para el tratamiento fuera de indicación de la taquicardia sinusal inapropiada.
La ivabradina está contraindicada en pacientes con síndrome del seno enfermo y en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4.
Efectos indeseables
La ranolazina es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, estreñimiento y náuseas. La ranolazina causa una prolongación muy leve del intervalo QTc relacionada con la dosis. En el mayor estudio clínico de ranolazina, MERLIN-TIMI 36, no hubo un aumento del riesgo de proarritmia o muerte súbita a pesar de la prolongación menor del QTc.
Ivabradina se asocia con bradicardia significativa o bloqueo cardíaco con una frecuencia ligeramente mayor que con los betabloqueantes. Aproximadamente el 15% de los pacientes también experimentan «fenómenos luminosos» o «fosfenos» descritos por los pacientes con mayor frecuencia como sensaciones de aumento del brillo en campos visuales totalmente mantenidos. Estas sensaciones están mediadas por el bloqueo de la corriente Ih en la retina, que es similar a If en el corazón. Estas sensaciones suelen ser leves y son totalmente reversibles. Sólo una pequeña proporción de pacientes requiere la interrupción del fármaco.
Enfoques alternativos
Hay otros medicamentos antianginosos que se han utilizado para el tratamiento de los síntomas refractarios en pacientes que no son candidatos adecuados para la revascularización o la titulación adicional del tratamiento médico.
Trimetazidina, un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos, aumenta la eficiencia metabólica cardíaca al cambiar el metabolismo cardíaco hacia un mayor uso de la glucosa, que es más eficiente en cuanto al oxígeno. La trimetazidina se ha estudiado en el estudio TRIMPOL II, que evaluó la trimetazidina en comparación con el placebo en 426 pacientes con angina estable en tratamiento de fondo con metoprolol.
A las 12 semanas, el tratamiento con trimetazidina dio lugar a mejoras en la carga de trabajo total, el número de episodios anginosos por semana y el tiempo hasta la depresión del segmento ST durante el ejercicio. La trimetazidina no se ha estudiado en grandes ensayos clínicos de fase III. El fármaco está disponible en Europa para la angina refractaria que persiste tras los tratamientos de primera línea. No está disponible en Estados Unidos.
Nicorandil es un activador de los canales de potasio disponible en Europa que es un dilatador arterial y venoso que ha demostrado mejorar el flujo sanguíneo coronario. También se cree que imita el preacondicionamiento isquémico. El nicorandil ha sido evaluado en el ensayo IONA de 5.126 pacientes con angina crónica.
Además del tratamiento de fondo con betabloqueantes, antagonistas del calcio e inhibidores de la ECA, la adición de nicorandil demostró reducir significativamente el criterio de valoración compuesto de muerte coronaria, infarto de miocardio no mortal u hospitalización no planificada en un 17% en comparación con el placebo. Se sabe poco sobre la utilidad del nicorandil en el tratamiento de los síntomas de la angina crónica estable. Nicorandil no está disponible en los Estados Unidos.
Fasudil es un inhibidor de la rho-cinasa y vasodilatador que se ha utilizado clínicamente en entornos distintos al tratamiento de la angina (vasoespasmo cerebral, deterioro cognitivo e hipertensión pulmonar). Se ha estudiado en un pequeño ensayo controlado con placebo con menos de 100 pacientes y se ha demostrado que mejora el tiempo hasta la depresión del segmento ST en comparación con el placebo. Sin embargo, tuvo poco efecto sobre el tiempo hasta la angina o la frecuencia de la misma. Fasudil no está disponible para su uso clínico generalizado.
Cuál es la evidencia/referencias
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. «Efectos antiisquémicos y supervivencia a largo plazo durante la monoterapia con ranolazina en pacientes con angina crónica grave». J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. «Efectos de la ranolazina con atenolol, amlodipino o diltiazem sobre la tolerancia al ejercicio y la frecuencia de la angina en pacientes con angina crónica grave: un ensayo controlado aleatorio». JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. «Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial». J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (Los estudios MARISA, CARISA y ERICA proporcionan la base clínica para el uso de ranolazina como tratamiento antianginoso en pacientes con angina crónica estable).
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. «Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial». JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (El MERLIN-TIMI 36 es el mayor ensayo aleatorio para evaluar la ranolazina. Estudió a pacientes después de un infarto de miocardio sin segmento ST y no encontró ningún beneficio global en su criterio de valoración principal.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. «Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina». Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. «Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: un ensayo aleatorio y controlado con placebo de 4 meses de duración». Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Los ensayos INITIATIVE y ASSOCIATE son los dos estudios aleatorios que constituyen la base clínica para el uso de ivabradina en la angina crónica estable).
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. «Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial». Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (El estudio BEAUTIFUL evaluó la ivabradina por sus potenciales propiedades antiisquémicas y no logró mostrar un beneficio en la prevención de un compuesto de muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca de nueva aparición o que empeora.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. «Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)». Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (El estudio Trimpol II es el mejor dato clínico que respalda el uso de trimetazidina en la angina estable.)
«Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial». Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (El IONA fue un gran estudio aleatorizado y proporciona la mejor evidencia que apoya el nicorandil para el tratamiento de la angina estable.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. «Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial». J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Este ensayo clínico de fase 2 proporciona la mejor evidencia clínica que apoya el uso de fasudil en el tratamiento de la angina estable.)