Progreso terapéutico actual de los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama

Introducción

El cáncer de mama (CB) es un problema de salud mundial para las mujeres, con casi 2,1 millones de nuevos casos diagnosticados y un estimado de 0,6 millones de muertes cada año.1 Aunque la supervivencia global a los 5 años ha alcanzado el 90%, la tasa de supervivencia a los 5 años era sólo del 25% en el CB metastásico o avanzado (CBM/ABC).2 De todos los casos de CB, ~ el 70% de las mujeres fueron diagnosticadas como CB con receptores hormonales positivos (RE+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano dos-negativo (HER2-).3 Regímenes terapéuticos innovadores recientes han revelado que la terapia endocrina (TE) más la terapia dirigida, como everolimus, ha mejorado el pronóstico del CBM/ABC RE+/HER2.4 Además, la combinación de TE e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6 también ha mostrado un beneficio clínico significativo.5

En esta revisión, resumimos el progreso terapéutico reciente de 3 inhibidores de CDK4/6, palbociclib, ribociclib y abemaciclib, que han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para tratar a pacientes con CMB/ABC HR+/HER2-, incluyendo su mecanismo de acción, las indicaciones aprobadas, los datos de supervivencia global publicados, los ensayos clínicos en curso y el posible uso clínico en el futuro.

Mecanismo de acción de los inhibidores de CDK4/6

La división celular es un proceso celular común bajo estricto control en las células normales en caso de proliferación inesperada, que suele ser la causa del cáncer. Hay muchas vías implicadas en la regulación del ciclo celular y la familia CDK es una de las más importantes en la regulación de la división celular (Figura 1).6 En la fase G1 del ciclo celular, CDK4/6 interactúa con la ciclina D para formar el complejo ciclina D-CDK4/6, que fosforila el retinoblastoma (Rb).7,8 La Rb inactivada se une estrechamente a E2F, el factor de transcripción, y la fosforilación de Rb libera a E2F del complejo Rb-E2F, lo que induce la regulación al alza de los genes diana de E2F e inicia la síntesis de ADN, dando lugar a la entrada del ciclo celular en la fase S.8-10 Existen varios reguladores instintivos negativos de la vía de señalización ciclina D-CDK4/6-Rb, que evitan la proliferación descontrolada de las células, como la familia de proteínas INK4 (p16, p15, p18 y p19), las proteínas inhibidoras de ciclinas (CIPs) y las proteínas inhibidoras de quinasas (KIPs, p21 y p27).11-13

Figura 1 Mecanismo de los inhibidores de CDK4/6 y posible terapia combinada con inhibidores de CDK4/6. La activación de las vías de señalización ascendentes, como MAPK, PI3K y ER, promueve la formación del complejo ciclina D-CDK4/6, que fosforila la proteína Rb. Con la fosforilación de Rb, el E2F se disocia del complejo Rb-E2F.84 Como factor de transcripción, el E2F liberado inicia la síntesis de ADN, lo que hace que el ciclo celular avance hacia la fase S desde la fase G1. Los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib y abemaciclib) impiden la activación de CDK4/6 para provocar la detención del ciclo celular en la fase G1. Las estrategias terapéuticas combinadas se centran principalmente en el bloqueo de la señalización ascendente de la ciclina D-CDK4/6, incluido el bloqueo del RE por los IA, el fulvestrant y el tamoxifeno, el bloqueo de la MAPK por los inhibidores de BRAF89 (vemurafenib y dabrafenib) y los inhibidores de MEK (cobimetinib y trametinib),90 y el bloqueo de la vía de PI3K por alpelisib91 y everolimus.92 Abreviaturas: CDK, quinasa dependiente de ciclina; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PI3K, fosfoinositida 3 quinasa; RE, receptor de estrógeno; IA, inhibidor de la aromatasa.

En el cáncer de mama y otras neoplasias, se observó una desregulación de la cascada de señalización ciclina D1-CDK4/6-Rb que promovió la proliferación celular incontrolada.14,15 En casi el 15% de los cánceres de mama se ha detectado la amplificación del gen de la ciclina D2, CCND1, y se ha determinado que la expresión de la ciclina D1 en el ARNm y la proteína está regulada hasta en el 50% de los cánceres de mama primarios ER+, y en los tumores bien diferenciados.16,17 En las líneas celulares de cáncer de mama, la inducción de la ciclina D inicia el proceso del ciclo celular y aumenta el número de células que pasan de la fase G1 a la fase S,18 y un estudio in vivo demostró que la sobreexpresión de la ciclina D promovía la proliferación anormal de las células mamarias y el desarrollo de carcinomas mamarios en ratones transgénicos.19 La sobreexpresión de la ciclina D1 se asocia a un mal pronóstico en muchos tipos de cáncer y a menudo se relaciona con un aumento de las metástasis.16,20,21 Del mismo modo, la sobreexpresión de la CDK4 se correlaciona positivamente con una elevada capacidad proliferativa de las células tumorales en los carcinomas de mama esporádicos.22 Se detectó una actividad elevada de la CDK6 en cinco líneas de carcinoma de células escamosas23 y la inhibición de la ciclina D3-CDK6 condujo a la apoptosis de las células tumorales.24 Todas estas evidencias indican que la CDK4/6 y la ciclina D podrían ser las potenciales dianas terapéuticas en el cáncer.

Indicaciones y dosis actuales de los inhibidores de CDK4/6

La información de prescripción entre palbociclib y ribociclib es similar: en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA) para el tratamiento de pacientes con HR+/HER2- localmente ABC/mBC como terapia inicial en mujeres posmenopáusicas o en combinación con fulvestrant en mujeres que han sido tratadas previamente con TE.25,26 En las mujeres que aún no han llegado a la menopausia, también deben administrarse agonistas de la hormona liberadora de hormonas luteinizantes de acuerdo con la aprobación de la EMA.27,28 Además, la indicación de palbociclib se ha ampliado a los pacientes masculinos con HR+/HER2-mBC sobre la base de los datos del mundo real de los registros sanitarios electrónicos y las reclamaciones de seguros el 4 de abril de 2019, por la FDA.29

La indicación de abemaciclib por parte de la FDA es diferente a la de palbociclib y ribociclib: en combinación con fulvestrant para tratar a mujeres con CMB/ABC HR+/HER2- que hayan sido tratadas previamente con TE; Como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con CMB/ABC HR+/HER2- que hayan sido tratadas previamente con TE y quimioterapia previa en el entorno metastásico.30 Abemaciclib es el único inhibidor de CDK4/6 que puede utilizarse como fármaco monoterapéutico.

Palbociclib se inicia con 125 mg/día en un esquema 3/1 (21 días de inicio, 7 días de finalización); Si las pacientes no fueran resistentes, la dosis debería reducirse a 100 mg/día y seguir reduciendo hasta la dosis final de 75 mg.25 El ribociclib también se administra en un esquema de 3/1 (21 días de inicio, 7 días de finalización) a una dosis de 600 mg/día; se permite la reducción de la dosis si las pacientes no son resistentes con la primera reducción de la dosis a 400 mg/día, y la reducción final a 200 mg/día.26 El abemaciclib se prescribe principalmente con 200 mg dos veces al día de forma continua como monoterapia. Si se combina con un tratamiento endocrino, la dosis inicial es de 150 mg dos veces al día de forma continua. La primera reducción de la dosis es de 100 mg dos veces al día, y la dosis final es de 50 mg dos veces al día.30 Palbociclib debe tomarse por vía oral con alimentos porque la exposición al fármaco disminuye con el estómago vacío, lo que puede reducir la eficacia.31 Por el contrario, la absorción y la exposición de ribociclib o abemaciclib no se ven afectadas por la ingesta de alimentos.26,30

Tratamiento de HR+/HER2- ABC/mBC con inhibidores de CDK4/6 más TE

Inhibidores de CDK4/6 y IAs en HR+/HER2- ABC/mBC

Hay 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fase III para probar la eficacia y seguridad de los inhibidores de CDK4/6 combinados con IAs como tratamiento de primera línea de HR+/HER2- ABC/mBC posmenopáusicas (Tabla 1).32 Los resultados son consistentes entre los 3 inhibidores de CDK4/6.

De manera similar, la eficacia de ribociclib y abemaciclib más IA fue confirmada por MONALEESA-2 y MONARCH 3, respectivamente. MONALEESA-2 es un ECA de fase III en el que se inscribieron 668 mujeres posmenopáusicas con HR+/HER2-ABC como tratamiento de primera línea38,39 con una mediana de seguimiento de 26,4 meses. La SLP final fue de 25,3 meses con la combinación de ribociclib con letrozol y de 16,0 meses con letrozol solo (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). La ORR (ribociclib más letrozol frente a letrozol solo) fue del 40,7 % frente al 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) y la CBR es del 79,6 % frente al 72,8 %. El objetivo de MONARCH 3 es validar la eficacia clínica y la seguridad de abemaciclib más un IA no esteroideo en 493 mujeres posmenopáusicas con HR+/HER2-ABC no tratadas previamente.40,41 Tanto la ORR (48,2% frente a 34,5%. p = 0,02) como la SLP (28,2 frente a 14,8 meses; HR 0,54; p = 0,000002) mejoraron significativamente en el brazo de la combinación en comparación con el control con placebo.

En resumen, como tratamiento inicial de pacientes posmenopáusicas con CB, la eficacia fue similar entre los 3 inhibidores de CDK4/6, y la SLP prolongada fue de más de un año en palbociclib/abemaciclib + IAs mientras que sólo hubo una prolongación de 9 meses de la SLP con ribociclib + letrozol. Se esperaba que los datos de la SG alcanzaran el beneficio significativo en el grupo de tratamiento combinado.

Inhibidores de la CDK4/6 más fulvestrant en CMB/ABC tratados previamente con TE

PALOMA-3 fue un estudio ECA de fase III para investigar palbociclib más fulvestrant en pacientes pre o posmenopáusicas con progresión de la enfermedad durante la terapia endocrina previa. La combinación de palbociclib y fulvestrant prolongó significativamente la SLP a 9,5 meses en comparación con los 4,6 meses de fulvestrant solo (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). La ORR aumentó del 9% al 19% en las pacientes con intención de tratar (ITT).42 La SG no mostró ninguna diferencia estadística, aunque se logró una mejora absoluta de 6,9 meses en el grupo de combinación en comparación con el grupo de fulvestrant (34,9 frente a 28,0 meses, HR, 0,81; p = 0,09).43 Un análisis de subgrupos adicional demostró que, la SG se amplió de 29,7 a 39,7 (HR, 0,72; IC del 95%, 0,55 a 0,94; mejora absoluta, 10,0 meses) en las pacientes que eran sensibles a la TE previa.43

MONALEESA-3 es un estudio ECA de fase III para probar la eficacia clínica de ribociclib + fulvestrant como tratamiento de primera o segunda línea en pacientes posmenopáusicas con CBM HR+/HER2. A diferencia del PALOMA-3, el MONALEESA-3 incluyó a pacientes sin tratamiento con TE (alrededor del 50% de la población) o con recaída >12 meses desde la finalización del TE adyuvante. La SLP mejoró con la adición de ribocilib de 12,8 a 20,5 meses (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). La ORR también mejoró del 21,5 % al 32,4 % (p < 0,001).44 Los datos de SG no se alcanzaron en el brazo de ribociclib más fulvestrant, mientras que la SG fue de 40 meses en el brazo de fulvestrant solo (HR: 0,724, p = 0.00455) y el riesgo relativo de muerte se redujo en un 28%.45

MONARCH 2 tuvo como objetivo estudiar abemaciclib más fulvestrant en pacientes HR+/HER2-mBC que habían progresado con terapia endocrina previa. Los resultados manifestaron que la SLP se prolongó significativamente hasta 16,4 meses en el brazo de abemaciclib + fulvestrant en comparación con 9,3 meses en el brazo de fulvestrant (HR: 0,553, p < 0,001). La ORR aumentó de nuevo del 16,1% al 35,2% (p < 0,001) en la población ITT. Otros análisis de subgrupos demostraron que el beneficio era consistente en todos los subgrupos.46 Los datos significativos de la SG se alcanzaron con 46,7 meses en el brazo de la combinación de abemaciclib y fulvestrant y 37,3 meses en el brazo de fulvestrant (HR: 0,757; IC del 95%: 0,606-0,945; p = 0,01). La prolongación absoluta de la SG es de 9,4 meses y la mejora de la SG fue consistente en todos los factores de estratificación. Además, la mediana del tiempo hasta la segunda progresión de la enfermedad (23,1 frente a 20,6 meses), la quimioterapia (50,2 frente a 22,1 meses) y la supervivencia sin quimioterapia (25,5 frente a 18,2 meses) también se prolongó significativamente en el brazo de abemaciclib + fulvestrant.47

En conjunto, estos 3 ECAs han demostrado que los inhibidores de CDK4/6 más fulvestrant prolongaron la SLP en pacientes con ABC/mBC HR+/HER2- que habían progresado con el tratamiento endocrino (Tabla 1). La prolongación significativa de la SG se observó en MONALEESA-3 y MONARCH 2, pero no en PALOMA-3. Ribociclib y abemaciclib en MONALEESA-3 y MONARCH 2 se utilizaron sólo como tratamiento de primera y segunda línea de ABC/mBC.44,46 Palbociclib en PALOMA-3 se utilizó para el tratamiento de ABC/mBC en cualquier línea, incluida la primera línea (25%), la segunda línea (39%) y las líneas posteriores.42 Además, el ensayo de fase III MONALEESA-7, que investigó ribociclib + TE + goserelina en mujeres premenopáusicas, ha demostrado que ribociclib + TE + goserelina prolongó significativamente tanto la SLP como la SG en pacientes con CBC-HR+/HER2.48,49 En MONALEESA-7 se permitió que las pacientes incluidas recibieran hasta una línea previa de quimioterapia y ninguna TE previa para el ABC. Con una comparación de los criterios de inclusión y los datos de la SG, los resultados indicaron que una intervención más temprana con el inhibidor CDK4/6 podría estar positivamente asociada con más beneficios logrados, especialmente en los beneficios de la SG.

Tabla 1 Combinación de inhibidores de CDK4/6 y TE en pacientes con ABC/mBC HR+/HER2-

Inhibidores de CDK4/6 en la terapia neoadyuvante de HR+/HER2-BC

El principal objetivo de la terapia neoadyuvante es reducir históricamente las lesiones inoperables para hacerlas operables y facilitar la conservación de la mama sin un aumento significativo de la recidiva local. También se exploró la eficacia clínica de los inhibidores de CDK4/6 más TE en la terapia neoadyuvante de las pacientes HR+/HER2-BC (Tabla 2).

Tabla 2 La terapia (neo)adyuvante del inhibidor CDK4/6 en HR+/HER2-BC

El ensayo de fase II NeoPalAna50 es un estudio de un solo brazo para probar la actividad antiproliferativa de anastrozol más palbociclib en BC ER+ en estadio clínico II/III. El criterio de valoración principal es la tasa de detención completa del ciclo celular (CCCA, definida como Ki-67 < 2,7% tras 15 días de terapia combinada). Los resultados de este ensayo demostraron que la tasa de CCCA fue significativamente mayor que la del día 1 (87% frente a 26%; p < 0,001), lo que sugiere que palbociclib es un medicamento antiproliferativo eficaz para el CB en fase inicial. Sin embargo, en este estudio no se evaluó la respuesta patológica completa (pCR). Otro ensayo aleatorizado de fase II, PALLET51 , demostró que la adición de palbociclib a letrozol suprimía significativamente la proliferación de células de CB malignas HR+ (Ki-67), pero no aumentaba la tasa de respuesta clínica ni la tasa de RCP.

CORALLEEN es un ensayo de fase 2 abierto, multicéntrico y aleatorizado para evaluar la proporción de pacientes con enfermedad de bajo riesgo de recaída (ROR) en el momento de la cirugía tras el tratamiento neoadyuvante con ribociclib más letrozol frente a la quimioterapia.52 En este estudio se inscribieron 106 mujeres con el subtipo luminal B de CB en el estadio I-IIIA. La ROR baja fue del 46,9% (IC del 95%: 32,5-61,7) en el grupo de ribociclib más letrozol y del 46,1% (IC del 95%: 32,9-61,5) en el grupo de quimioterapia, y la tasa de RPC (2,0% frente a 5,8%) y la ROR (57,2% frente a 78,8%) no mostraron ninguna diferencia significativa. El neoMONARCH53 es un estudio de fase II para evaluar la eficacia clínica de abemaciclib más anastrozol en el contexto neoadyuvante. En este estudio participaron 223 mujeres posmenopáusicas con un tumor primario de mama HR+/HER2 (≥1 cm) y el criterio de valoración principal es el cambio en el Ki67 desde el inicio hasta 2 semanas después del tratamiento (CCCA). Un mayor número de pacientes en el brazo de la combinación frente a anastrozol solo lograron la CCCA (68% frente a 14%, p < 0,001), y la pCR fue del 4% en las pacientes ITT. En conjunto, los 3 inhibidores de CDK4/6 han manifestado su ventaja en el CCCA, pero estos ensayos clínicos no han observado ninguna ventaja en la pCR en comparación con la TE sola o la quimioterapia. Todavía se necesitan ensayos clínicos cara a cara de fase III para confirmar la actividad biológica y clínica de los inhibidores de CDK4/6 en el entorno neoadyuvante. En el ámbito adyuvante, hay varios ensayos de fase III en curso (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) y monarchE (NCT03155997), etc. (Tabla 2). Se espera que los prometedores resultados beneficien a más pacientes con CB temprano.

Inhibidores de CDK4/6 en CB HER2-positivo

Los tumores HER2-positivos (HER2+) representan el 15-20% de todos los CB. El CB HER2+ se asocia con agresividad biológica y malos resultados.54 El ciclo celular también se alterna en el CB HER2+.55 Los estudios han demostrado que tanto la ciclina D1 como la CDK4 son esenciales para el desarrollo del tumor mamario murino HER2+.56-58 La combinación de palbociclib y trastuzumab demuestra un efecto sinérgico en 3 líneas celulares de CB amplificadas con HER2.59 Sobre la base de estos datos preclínicos, se llevan a cabo ensayos clínicos para explorar la actividad clínica de los inhibidores de CDK4/6 en el CB HER2+.

Un estudio de fase II, abierto, de un solo brazo y de múltiples cohortes, NA-PHER2, tenía como objetivo investigar la combinación de palbociclib, fulvestrant y trastuzumab en pacientes con CB HR+/HER2+ en el entorno neoadyuvante.60 La expresión de Ki67 se redujo del 31,9% al 4,3% en la semana 2 (n = 25, p < 0,001) y al 12,1% en el grupo de la triple combinación en el momento de la cirugía (n = 22, p = 0,013). La respuesta clínica objetiva fue de 29 de 30 pacientes (97%, IC del 95%: 83-100) inmediatamente antes de la cirugía y 8 (27%; IC del 95%: 12-46) pacientes tuvieron una respuesta patológica completa en el brazo de palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

El estudio PATRICIA II (NCT02448420) es un ensayo prospectivo, multicéntrico y abierto de fase II. El objetivo de este estudio es probar el papel de palbociclib y trastuzumab más o menos letrozol en el CMB HER2+. El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP a los 6 meses y el criterio de valoración secundario es el perfil de seguridad, incluida la seguridad cardíaca, la ORR tumoral global y la SG. PATINA (NCT02947685) es un ensayo de fase III abierto y aleatorizado cuyo objetivo es evaluar la prolongación de la SLP con la adición de palbociclib a la terapia dirigida al HER2 y a la TE, en comparación con la terapia dirigida al HER2 y a la TE en ABC/mBC HR+/HER2+. Las pacientes incluidas son aquellas que han completado el tratamiento estándar de primera línea con terapia dual dirigida al HER2 y un taxano. Los resultados de este estudio se esperan para 2021.

monarcHER es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de tres brazos, abierto y de fase II que evalúa la eficacia clínica de abemaciclib más trastuzumab ± fulvestrant en comparación con la quimioterapia estándar más trastuzumab en mujeres con ABC/mBC HR+/HER2+ (NCT02675231). El criterio de valoración principal es la SLP y los criterios de valoración secundarios incluyen la SG, la RUP, la RBC, la calidad de vida, el control del dolor y la farmacocinética. Los resultados iniciales se esperan para 2021.

Un ensayo de fase II en curso pretende evaluar los efectos de palbociclib y trastuzumab en pacientes HER2+ con metástasis cerebral (NCT02774681). El criterio de valoración principal de este estudio de un solo brazo es medir la tasa de respuesta radiográfica en el sistema nervioso central (SNC). Los criterios de valoración secundarios son la SLP, la SG, la RUP, el tiempo hasta la progresión en el SNC y la toxicidad.

Hay otro ensayo de fase I/II en curso que investiga ribociclib más trastuzumab o T-DM1 para el ABC/mBC HER2+ (NCT02657343). Este estudio incluye tres cohortes: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant para CB HR+/HER2+, ribociclib más T-DM1 y ribociclib más trastuzumab. Los resultados primarios son la dosis máxima tolerada o la dosis recomendada de fase II. Los resultados secundarios son la concentración plasmática de ribociclib, la RUP, la SLP, la SG, la frecuencia de los biomarcadores y la frecuencia de los acontecimientos adversos.

El papel de los inhibidores de CDK4/6 en pacientes con CB HER2+ sigue siendo objeto de exploración. Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos en curso son estudios de fase II y el NA-PHER2 es el único que ha comunicado sus resultados. Por lo tanto, se necesitan más ECA de fase III para averiguar la eficacia de los inhibidores de CDK4/6 en pacientes con CB HER2+ en el futuro.

Biomarcadores y resistencia de los inhibidores de CDK4/6

Como se ha mencionado anteriormente, el descubrimiento de los inhibidores de CDK4/6 ha mejorado el pronóstico del CB HR+ y también puede beneficiar al CB HER2+ y a otros tumores sólidos. Sin embargo, no todos los pacientes responden a los inhibidores de CDK4/6 e incluso los pacientes sensibles a los inhibidores de CDK4/6 pueden desarrollar una resistencia adquirida.61 El mecanismo de resistencia a los inhibidores de CDK4/6 todavía no está claro y no se han identificado biomarcadores de predicción. Esta revisión resume los posibles mecanismos y biomarcadores tanto en datos preclínicos como clínicos.

La pérdida de Rb

La Rb, como diana de CDK4/6, se considera uno de los biomarcadores más importantes de la sensibilidad a la terapia dirigida a CDK4/6.62 Los estudios preclínicos han demostrado que la pérdida de la función de Rb se detectó en las líneas celulares de resistencia a palbociclib.63 En las pacientes de CMB que habían recibido el tratamiento con palbociclib o ribociclib, se detectaron mutaciones somáticas de Rb1 cuando la enfermedad había progresado,64 lo que sugiere que la mutación de Rb podría estar asociada con la resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, en esta publicación sólo se informó de tres pacientes. Se necesita un estudio más amplio para confirmar esta conclusión.

La sobreexpresión de la ciclina E1

Además del complejo ciclina D-CDK4/6, el complejo ciclina E-CDK2 también podría liberar E2E a través de la fosforilación de Rb.65 La expresión de la ciclina E1 aumentó en las líneas celulares resistentes a los inhibidores de CDK4/666 y la sobreexpresión de la ciclina E1 atenuó los efectos inhibidores de CDK4/6 en el progreso del ciclo celular.67 El análisis de biomarcadores de PALOMA-3 manifestó que la expresión elevada de ARNm de CCNE1 demostró una SLP más corta en las pacientes que recibieron tratamiento con palbociclib más fulvestrant68 , mientras que esto no se encontró en el estudio PALOMA-2,69 lo que indica que el nivel de ARNm de ciclinaE1 fue un biomarcador eficaz en el CMB HR+/HER2 previamente tratado.

Amplificación de p16

p16INK4A es un supresor tumoral intrínseco que puede unirse a CDK4/6 para interrumpir la formación del complejo ciclina D-CDK4/6.70-72 La sobreexpresión de p16 se observa durante el estrés oncogénico. Cuando la sobreexpresión de p16 coincide con la pérdida de Rb, se obtuvo resistencia al inhibidor de CDK4/6 como resultado de la disfunción de Rb.73 En presencia de Rb, la sobreexpresión de p16 mostró resistencia al inhibidor de CDK4/6 debido a la disminución de CDK4.61,74 Sin embargo, los resultados de PALOMA-1 no mostraron ninguna diferencia significativa en la SLP en la cohorte con pérdida de p16/amplificación de CND1 en comparación con la cohorte no seleccionada.75 También se obtuvieron resultados similares en el análisis de biomarcadores de PALOMA-2 y PALOMA-3.68,69 Por lo tanto, es controvertido utilizar la amplificación de p16 como biomarcador.

TK1

La timidina quinasa-1 (TK1) es un regulador clave del ciclo celular y se expresa en gran medida en la fase S/G2 para catalizar la síntesis de precursores de ADN.76 El nivel y la actividad de la TK1 en suero aumentan en los tumores sólidos, incluidos el cáncer de pulmón, el colorrectal y el de mama.77 En los pacientes con cáncer de mama primario, los niveles y la actividad elevados de la TK1 se asocian a un gran tamaño del tumor y a un mal pronóstico.78,79 En los pacientes con cáncer de mama HR+/HER2, una menor actividad inicial de la TK1 se correlacionó con una mayor SLP y la disminución de la actividad de la TK1 después de un mes de tratamiento también se relacionó con una SLP significativamente mejor,80 lo que indica que la TK1 es un biomarcador significativo y una posible diana terapéutica en el cáncer de mama HR+/HER2. ECLIPS es un estudio prospectivo y farmacogenético para identificar los biomarcadores predictivos de respuesta/resistencia a palbociclib más ET (letrozol o fulvestrant).81 Los resultados mostraron que el número de copias/mL de TK1 estaba significativamente aumentado antes del tratamiento en comparación con el que había después de 3 meses de tratamiento (1200 vs 3350 copias/mL, p = 0.01) en pacientes con progresión de la enfermedad, lo que sugiere que las copias/mL de ARNm de TK1 se correlacionan con la resistencia adquirida a los inhibidores de CDK4/6.

La pérdida de FAT1

FAT1 es un supresor de tumores que pertenece a la superfamilia de las cadherinas e interactúa con las vías de señalización de β-catenina e Hippo.75 Se ha informado de que la pérdida de FAT1 favorece la progresión del cáncer.82 Con la secuenciación génica de 1501 pacientes con RE+/HER2-BC, la mutación de FAT1 representaba el ~ 2% en los tumores primarios y el ~ 6% en los metastásicos.83 Los datos preclínicos demostraron que la pérdida de FAT1 inducía un aumento de la expresión de CDK6 a través de la vía Hippo, lo que provocaba resistencia a los inhibidores de CDK4/6.66 Los resultados del análisis genético de 348 pacientes con ER+/HER2-BC, que habían sido tratadas previamente con inhibidores de CDK4/6, mostraron que la pérdida de FAT1 estaba vinculada a un mal pronóstico del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 y a una SLP más corta (2,4 meses) en comparación con el brazo de tipo salvaje de FAT1 (SLP: 10,1 meses; p = 2,2 × 10-11.66 Por lo tanto, la pérdida de FAT1 podría ser un predictor eficaz de la resistencia a los inhibidores de CDK4/6.

Además de los biomarcadores potenciales mencionados anteriormente, los resultados de ECLIPS demostraron que el número de copias/mL de CDK9 estaba significativamente aumentado antes del tratamiento en comparación con el que había después de 3 meses de tratamiento (3.800 frente a 7.500 copias/mL, p = 0,03) en pacientes de CMB-HR+/HER2 con progresión de la enfermedad.81 Curiosamente, el análisis de biomarcadores de PALOMA-2 descubrió que un nivel alto de PD-1 mostraba un menor beneficio de la combinación de palbociclib y letrozol en comparación con una baja expresión de PD-1.69 Los resultados de los estudios PALOMA han demostrado que CCND1, CDK4 y CDK6 no indicaban ningún efecto predictivo sobre la resistencia a los inhibidores de CDK4/6.1,34,68 Por lo tanto, los estudios futuros deben centrarse en la identificación de los biomarcadores eficaces de sensibilidad/resistencia a los inhibidores de CDK4/6.

Conclusión y prospección futura

Con la introducción del inhibidor de CDK4/6, se consiguió una SLP más larga y una mejor RBC y ORR en pacientes con ABC/mBC HR+/HER2-, y también se observó el beneficio de la SG en la paciente tratada previamente con TE. Los ensayos clínicos en curso se centran en el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en la fase inicial del CB HR+/HER2- y HER2+. Dado que la regulación del ciclo celular por parte de CDK4/6 no sólo se ha observado en el cáncer de mama, sino también en otros tipos de cáncer,84 se han notificado varios ensayos de fase I/II sobre la eficacia clínica preliminar de los inhibidores de CDK4/6 en cánceres que no son de mama, como el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello,85 el linfoma de células del manto,86 el glioblastoma,87 el tumor de células germinales.88 Por lo tanto, es de esperar que el inhibidor de CDK4/6 se extienda para tratar a pacientes con otros tumores además del cáncer de mama y que cada vez más pacientes con cáncer se beneficien del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en el futuro.